Imagerie RM - Thérapie guidée par ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) des métastases osseuses

Contexte clinique

Les métastases osseuses donnent lieu à des complications majeures qui entraînent une morbidité importante et une altération de la qualité de vie. Le cancer primaire le plus courant des métastases osseuses est le carcinome de la prostate, du poumon et du sein. Ces trois maladies ont l'incidence de cancer la plus élevée aux États-Unis, avec jusqu'à 85 % de prévalence de métastases osseuses au moment du décès. La douleur de ces lésions osseuses peut être liée à des facteurs mécaniques ou chimiques. Les effets de la pression sur le périoste ou les structures neurales adjacentes peuvent provoquer une douleur locale ou irradiante. L'hémorragie d'ostéolyse osseuse locale par activité ostéoclastique provoque une libération locale de bradykinine, de prostaglandines, d'histamine et de substance P qui peuvent irriter les nerfs endo-osseux ainsi que les nerfs locaux.

L'espérance de vie des patients atteints d'une maladie osseuse métastatique est variable mais peut être considérablement plus longue pour les patients atteints de myélome multiple, de cancer du sein ou de la prostate. Par conséquent, il serait bénéfique de trouver une thérapie locale efficace pouvant améliorer la qualité de vie du patient et pouvant être effectuée en une seule séance ambulatoire.

Traitement actuel des métastases osseuses

Les traitements actuels et émergents des métastases osseuses peuvent être envisagés dans plusieurs catégories : radiothérapie, chimiothérapie systémique (cytotoxique, hormonale et radionucléides), stabilisation chirurgicale et ablation tumorale percutanée. Ces traitements peuvent être appliqués isolément mais aussi fréquemment en association.

La radiothérapie externe (EBRT) est l'un des principaux traitements des métastases osseuses. La radiothérapie crée son effet en détruisant la tumeur locale et les cellules inflammatoires responsables de la douleur. Bien que l'effet de la radiothérapie pour pallier la douleur et contrôler la maladie osseuse métastatique soit bien établi, il existe un taux de rechute significatif chez les patients qui ont survécu au moins 12 semaines. De plus, le soulagement de la douleur est souvent sous-optimal, ce qui conduit à des médicaments supplémentaires et persistants. Ainsi, le "soulagement net de la douleur" est inférieur à l'objectif de soulagement de la douleur pour la durée totale de la vie après le traitement. En outre, il existe une limite à la quantité de rayonnement pouvant être administrée, ce qui constitue un problème dans les soins cliniques en oncologie.

La chimiothérapie a un effet variable sur les métastases osseuses liées à un certain nombre de facteurs liés au néoplasme, au médicament et au patient. De nouveaux traitements systémiques avec des radionucléides et des bisphosphanates ont montré un certain succès. Plus récemment, le développement de l'ostéoprotégérine recombinante et d'un anticorps monoclonal anti-protéine liée à l'hormone parathyroïdienne représente de nouvelles options prometteuses pour le traitement des patients atteints de métastases osseuses. Cependant, il existe un certain nombre de facteurs importants à prendre en compte, tels que les effets secondaires potentiels du traitement et les questions sans réponse concernant l'utilisation optimale des agents systémiques : quand le traitement doit-il commencer, combien de temps doit-il être poursuivi, et quels sont la dose et le calendrier optimaux pour atteindre effets anti-tumoraux cliniquement significatifs ?

Le traitement chirurgical est essentiel dans certains cas où un renforcement mécanique est nécessaire, comme une fracture pathologique imminente ou survenue, mais il a peu de rôle dans le traitement palliatif en raison du caractère invasif et des complications potentielles associées. Par conséquent, une modalité plus efficace de traitement local des métastases osseuses pourrait améliorer considérablement la qualité de vie.

Plus récemment, les procédures percutanées d'ablation locale de tumeurs telles que l'ablation par radiofréquence et la cryothérapie se sont révélées prometteuses dans le traitement des lésions osseuses métastatiques.

Les ultrasons focalisés à haute intensité guidés par IRM (HIFU) sont une technologie totalement non invasive pour l'ablation thermique. HIFU est capable de concentrer des ondes de pression ultrasonores dans une région spécifiée sans aucune pénétration physique du corps. L'onde de pression ultrasonore convergente est convertie en énergie thermique à la profondeur spécifique, ce qui entraîne un échauffement local au foyer. L'élévation de la température est proportionnelle au décalage de fréquence de résonance du proton. Par conséquent, l'imagerie RM fournit une technique précise pour la définition de la cible et le contrôle du dépôt d'énergie. La thérapie par ultrasons focalisés guidés par IRM est effectuée dans le traitement des léiomyomes utérins (fibromes). Récemment, la méthode a obtenu à la fois l'autorisation AMAR et l'approbation de la FDA, ainsi que l'approbation CE pour cette indication.

Contexte technique : intervention guidée par IRM

Depuis le premier rapport sur la biopsie guidée par IRM en 1986, il y a eu un intérêt croissant pour les interventions guidées par IRM. Les barrières techniques, telles que l'inaccessibilité au patient lors de l'imagerie et le manque d'instruments compatibles avec la RM (aiguilles, ciseaux, etc.) ont été largement résolues. Aujourd'hui, la majorité des interventions guidées par IRM sont effectuées dans des scanners à canal fermé conventionnels parallèlement à l'imagerie diagnostique. En outre, le guidage par IRM est une approche rentable pour effectuer ces procédures peu invasives et peut dans de nombreux cas remplacer les procédures plus invasives et hospitalières.

Nouvelles possibilités : intégration de l'imagerie RM à la thérapie Jusqu'à récemment, le contrôle du dépôt d'énergie destructrice était un problème non résolu dans le traitement des tumeurs. L'un des plus grands potentiels de l'IRM est de surveiller la livraison de diverses énergies destructrices. La surveillance thermique est une application particulièrement importante de l'IRM interventionnelle. Les techniques d'ablation thermique nécessitent non seulement une bonne localisation et un bon ciblage, mais également un contrôle spatio-temporel quantitatif du dépôt d'énergie, qui à son tour nécessite une surveillance des changements thermiques et des altérations tissulaires qui en résultent.

L'hyperthermie repose sur une légère élévation de température (environ 41°C), qui nécessite un traitement thermique homogène relativement long des tumeurs solides. L'hypothèse principale de l'hyperthermie est que les cellules malignes ont une plus grande sensibilité aux dommages thermiques que les cellules normales. La sensibilité à la température de divers paramètres IRM (T1, diffusion et déplacement chimique) peut être exploitée pour détecter les changements de température dans la plage de température critique. Par rapport à l'hyperthermie, la chirurgie thermique utilise des températures supérieures à 55-60°C, mais pour une courte période seulement.

Au-dessus de 55-60 °C, les protéines sont dénaturées et la coagulation thermique qui en résulte provoque des lésions tissulaires irréversibles. Des séquences IRM appropriées peuvent démontrer les marges normales entourant les lésions thermiques, où l'élévation de la température est encore trop faible pour provoquer une nécrose cellulaire, et, surtout, peuvent différencier les transitions de phase tissulaire.

Depuis que l'IRM permet la surveillance, de nouvelles possibilités ont émergé pour la thérapie au laser interstitielle, la cryo-ablation ou la RF-ablation et le traitement par ultrasons focalisés à haute intensité de différentes tumeurs.

Ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU) La capacité de la modalité d'imagerie par ultrasons à guider des procédures peu invasives a été démontrée dans divers troubles, mais de plus, elle a un potentiel important de produire une nécrose de coagulation dans les tissus exposés par sonication focalisée à haute puissance. En focalisant des faisceaux ultrasonores de grande puissance à distance de la source, une nécrose totale des tissus situés dans le volume focal peut être obtenue sans endommager les structures situées ailleurs sur le trajet du faisceau.

Étant donné que les images échographiques diagnostiques ne sont pas suffisamment sensibles pour guider la thermothérapie par ultrasons focalisés, l'IRM a été utilisée pour guider cette intervention. Il a été démontré que la thermométrie IRM basée sur la fréquence de résonance des protons dépendant de la température reflète avec précision les changements thermiques dans les tissus. Actuellement, deux types de méthodes HIFU sont utilisées en clinique : l'ablation point par point et l'ablation volumétrique, cette dernière étant considérée comme plus économe en énergie.

Les essais cliniques de HIFU dans les métastases osseuses ont indiqué que la méthode est sûre et donne une réduction efficace de la douleur du patient. Les effets à court et à long terme sur le volume et la morphologie tumorale ne semblent pas avoir été évalués à ce jour.

Objectifs de l'étude

HIFU guidé par IRM a été utilisé pour traiter les tumeurs osseuses métastatiques et bénignes. Cependant, des informations détaillées sur l'effet du traitement sur la douleur, sur le volume de la tumeur et sur les processus immunologiques systémiques font défaut, et il n'existe aucune étude prospective sur ces questions. De plus, il n'existe pas d'étude randomisée comparant la thérapie HIFU à la radiothérapie. Il n'y a pas de données sur la planification de la thérapie HIFU à l'aide d'un logiciel de planification de la thérapie.

L'objectif principal de cet essai est d'évaluer l'efficacité des HIFU guidés par IRM dans le traitement des tumeurs osseuses métastatiques :

• Innocuité : Évaluer davantage l'incidence et la gravité des événements indésirables associés au traitement par IRM-HIFU à l'aide d'une nouvelle technique de refroidissement.
• Efficacité : Déterminer l'effet des traitements IRM-HIFU des tumeurs osseuses métastatiques. L'efficacité sera déterminée par le niveau de soulagement de la douleur (tel que mesuré par l'échelle visuelle analogique ; EVA), la diminution des analgésiques/opiacés et l'amélioration de la qualité de vie (telle que mesurée par le questionnaire SF36, en finnois) de la ligne de base jusqu'à 24 semaines après Traitement HIFU.

Cette étude est conçue comme une étude prospective, à deux bras, non randomisée (où un bras sera composé du groupe HIFU et l'autre du groupe RT). Plus tard, une étude randomisée à deux bras plus large comparant les résultats entre HIFU et RT pourrait être exécutée. De plus, cette étude fait suite au "International Bone Metastases Consensus Working Party" sur la mesure des critères d'évaluation pour les futurs essais cliniques qui a été créé en 2012 en collaboration avec l'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), l'European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO) et l'Association canadienne de radio-oncologie (CARO)( Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 avril 2012;82(5):1730-7. doi : 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Publication en ligne du 12 avril 2011.)

Objectifs spécifiques:

1. Soulagement de la douleur. L'évolution du soulagement de la douleur du patient sera évaluée à l'aide de l'échelle visuelle analogique (EVA), tandis que la qualité de vie du patient traité sera évaluée à l'aide du questionnaire de qualité de vie. Ces évaluations seront effectuées au départ, le jour du traitement et à chaque point de suivi.
2. Des données supplémentaires concernant la posologie et la fréquence de consommation d'analgésiques pour la prise en charge de la douleur induite par la tumeur osseuse métastatique seront également recueillies.
3. L'effet sur les processus immunologiques systémiques, tels que les marqueurs tumoraux et les cytokines, sera surveillé via des échantillons de sang répétés.
4. La sécurité relative sera évaluée à l'aide d'une description commune des complications cliniques importantes pour les patients traités dans cette étude. Cette étude sera réalisée sur les scanners 1.5T ou 3T MR.
5. Effet temporel de HIFU sur les tissus observé avec l'imagerie longitudinale.

Le but ultime de ce projet est d'établir un environnement mini-invasif multidisciplinaire à l'aide d'un imageur 3 T MR avec ultrasons focalisés de haute intensité intégrés.

Finalement, au cours des années à venir, l'objectif est de développer et de valider cliniquement les interventions HIFU guidées par IRM et de placer l'option de traitement potentielle dans une perspective clinique, c'est-à-dire en ce qui concerne le coût, le taux de morbidité et les résultats dans les troubles suivants

• maladie osseuse métastatique
• ostéomes ostéoïdes corticaux et intra-articulaires
• lésions solitaires agressives (tumeur à cellules géantes) ou malignes (plasmocytome)

Sélection des patients et imagerie pré- et postopératoire Dans cette première phase, nous incluons les patients souffrant de douleurs rebelles malgré un traitement antalgique et radiothérapeutique approprié. Ces patients ne doivent pas avoir plus de trois métastases osseuses prévues pour le traitement, et la source de la douleur doit se localiser sans ambiguïté sur la métastase considérée comme soniquée. S'agissant d'une étude préliminaire, la localisation anatomique doit être relativement facilement accessible, c'est-à-dire que les métastases doivent être localisées dans la région pelvienne, les épaules ou les extrémités. Les critères d'exclusion comprennent la propagation diffuse de la maladie aux os, et la source de la douleur n'est pas localisée à la métastase. De plus, la proximité d'un nerf ou d'une artère majeure est considérée comme un critère d'exclusion. D'autres contre-indications incluent une classe ASA supérieure à II, lorsqu'une anesthésie pendant la procédure est requise, une allergie au produit de contraste IRM ou aux agents anesthésiques.

Unité IRM, système HIFU et sonication. En tant que nouvelle plate-forme de thérapie guidée par l'image pour un scanner 3-T (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Pays-Bas), nous utiliserons une plate-forme d'ultrasons focalisés à haute intensité guidée par IRM entièrement non invasive (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finlande) pour effectuer et étudier le traitement. Le plateau de table à ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) abrite un transducteur HIFU multiéléments à 256 éléments (longueur focale de 140 mm, fonctionnant à 1,2 MHz). Le système a différents volumes de traitement ellipsoïdaux avec un diamètre de section de 2 à 12 mm.

La préparation du patient comprend de préférence une sédation concise, par ex. avec le phéntanyl et le midazolam. Cependant, le soulagement optimal de la douleur est toujours individuel et repose sur un accord mutuel entre le patient et l'anesthésiste spécialisé dans le soulagement de la douleur.

Après l'imagerie IRM pré-sonication, le volume ciblé est défini par le radiologue et l'effet thermique est évalué par le fournisseur. méthode de thermométrie. La température doit atteindre plus de 55 degrés pour chaque volume afin d'obtenir une coagulation thermique qui provoque des lésions tissulaires irréversibles.

État actuel des travaux L'aimant et l'instrumentation de sonication ont été installés au début de 2016, et actuellement l'IRM est utilisé pour les examens cliniques et pour la thérapie HIFU des myomes utérins (fibromes).

Signification clinique L'échographie focalisée de haute intensité guidée par IRM a le potentiel de devenir une application clinique économique de l'IRM car elle intègre l'imagerie à la thérapie. Manque de rayonnement ionisant, amélioration de la visualisation de la cible avec un risque réduit de blessure et impact direct sur les soins aux patients, conduisant finalement à une amélioration de la qualité de vie.

Environnement institutionnel et ressources Le centre d'imagerie du sud-ouest de la Finlande est le centre de diagnostic de l'hôpital universitaire de Turku avec 60 radiologues universitaires et du personnel de soutien. Le département d'oncologie possède une vaste expérience dans la recherche oncologique et l'imagerie connexe. L'équipe dirigée par le Docent Roberto Blanco Sequeiros a accès aux installations de numérisation qui seront utilisées dans le projet. Le centre d'imagerie du sud-ouest de la Finlande fournira les outils de développement logiciel et les ordinateurs nécessaires au projet. De plus, le professeur Heikki Minn, directeur du département d'oncologie, est le principal collaborateur et co-PI de la recherche. Cela facilitera la sélection adéquate des patients et le suivi des sujets de recherche. Une collaboration étroite sera réalisée avec l'institut Karolinska où un projet similaire est en cours sous la direction du professeur Seppo Koskinen.

Considérations éthiques L'approbation éthique correspondante pour les études cliniques proposées a été obtenue auprès du comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Turku, à Turku. Les études cliniques ne commenceront qu'après l'obtention du permis d'organisation. Les informations pertinentes sur les patients seront anonymisées et protégées dans un stockage électronique séparé qui sera protégé par un cryptage et des données de connexion spécifiques au chercheur.

Financement Le projet bénéficie d'un financement initial du financement EVO. Un financement supplémentaire a été appliqué à partir du financement suédois ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)