MR-kuvaus – ohjattu korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni (HIFU) -hoito luumetastaasien

Kliininen tausta

Luumetastaasit aiheuttavat suuria komplikaatioita, jotka johtavat merkittävään sairastumiseen ja elämänlaadun heikkenemiseen. Yleisin primaarinen luumetastaasien aiheuttaja on eturauhas-, keuhko- ja rintasyöpä. Näillä kolmella on korkein syövän ilmaantuvuus Yhdysvalloissa, ja luumetastaasien esiintyvyys on jopa 85 % kuolemanhetkellä. Näistä luuvaurioista johtuva kipu voi liittyä mekaanisiin tai kemiallisiin tekijöihin. Painevaikutukset periosteumiin tai viereisiin hermorakenteisiin voivat aiheuttaa paikallista tai säteilevää kipua. Paikallisen luun osteolyysin aiheuttama verenvuoto osteoklastien vaikutuksesta aiheuttaa bradykiniinin, prostaglandiinien, histamiinin ja P-aineen paikallisen vapautumisen, mikä voi ärsyttää endosteaalisia hermoja sekä paikallisia hermoja.

Luun etäpesäkkeitä sairastavien potilaiden elinajanodote vaihtelee, mutta voi olla huomattavasti pidempi potilailla, joilla on multippeli myelooma, rintasyöpä tai eturauhassyöpä. Siksi olisi hyödyllistä löytää tehokas paikallinen hoito, joka voi parantaa potilaan elämänlaatua ja joka voidaan tehdä yhdellä avohoidolla.

Luumetastaasien nykyinen hoito

Nykyisiä ja uusia luumetastaasien hoitoja voidaan harkita useissa luokissa: sädehoito, systeeminen kemoterapia (sytotoksinen, hormonaalinen ja radionuklidi), kirurginen stabilointi ja perkutaaninen kasvaimen ablaatio. Näitä hoitoja voidaan soveltaa erikseen, mutta usein myös yhdistelmänä.

Ulkoinen sädehoito (EBRT) on yksi tärkeimmistä luumetastaasien hoidoista. Sädehoito saa vaikutuksensa tuhoamalla paikallisia kasvaimia ja tulehdussoluja, jotka aiheuttavat kipua. Vaikka sädehoidon vaikutus kivun lievittämiseen ja luumetastaattisten sairauksien hallintaan on hyvin osoitettu, potilailla, jotka selvisivät hengissä vähintään 12 viikkoa, on merkittävä uusiutumisaste. Myös kivunlievitys on usein epäoptimaalista, mikä johtaa täydentävään ja jatkuvaan lääkitykseen. Siten "nettokivunlievitys" on pienempi kuin kivunlievityksen tavoite koko eliniän hoidon jälkeen. Myös säteilyn määrälle on rajattu, tämä on ongelma kliinisen onkologian hoidossa.

Kemoterapialla on vaihteleva vaikutus luumetastaaseihin, jotka liittyvät useisiin kasvaimiin, lääkkeisiin ja potilaaseen liittyviin tekijöihin. Uudemmat systeemiset hoidot radionuklideilla ja bisfosfanaateilla ovat osoittaneet menestystä. Viime aikoina rekombinantin osteoprotegeriinin ja lisäkilpirauhashormoneihin liittyvän proteiinin monoklonaalisen vasta-aineen kehittäminen edustavat lupaavia uusia vaihtoehtoja potilaiden, joilla on luumetastaaseja, hoitoon. On kuitenkin otettava huomioon useita tärkeitä tekijöitä, kuten hoidon mahdolliset sivuvaikutukset ja vastaamattomat kysymykset systeemisten lääkkeiden optimaalisesta käytöstä: milloin hoito tulisi aloittaa, kuinka kauan hoitoa on jatkettava ja mikä on optimaalinen annos ja aikataulu saavutettaviksi. kliinisesti merkityksellisiä kasvaimia estäviä vaikutuksia?

Kirurginen hoito on välttämätöntä tietyissä tapauksissa, joissa tarvitaan mekaanista vahvistamista, kuten uhkaavissa tai tapahtuneissa patologisissa murtumissa, mutta sillä ei ole juurikaan merkitystä palliatiivisessa hoidossa invasiivisuuden ja siihen liittyvien mahdollisten komplikaatioiden vuoksi. Siksi luumetastaasien tehokkaampi paikallishoito voisi parantaa merkittävästi elämänlaatua.

Viime aikoina perkutaaniset toimenpiteet paikallista kasvaimen ablaatiota varten, kuten radiotaajuinen ablaatio ja kryoterapia, ovat osoittautuneet lupaaviksi metastaattisten luuvaurioiden hoidossa.

MRI-ohjattu korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni (HIFU) on täysin ei-invasiivinen tekniikka lämpöablaatioon. HIFU pystyy keskittämään ultraäänipaineaallot tietylle alueelle ilman fyysistä tunkeutumista kehoon. Lähentyvä ultraäänipaineaalto muunnetaan lämpöenergiaksi tietyssä syvyydessä, mikä johtaa paikalliseen kuumenemiseen fokuskohdassa. Lämpötilan nousu on verrannollinen protoniresonanssitaajuuden siirtoon, joten MR-kuvaus tarjoaa tarkan tekniikan kohteen määrittelyyn ja energian kerrostumisen hallintaan. MRI-ohjattua fokusoitua ultraäänihoitoa suoritetaan kohdun leiomyoomien (fibroidien) hoidossa. Äskettäin menetelmä on saanut sekä AMAR-luvan että FDA-hyväksynnän ja CE-hyväksynnän tälle indikaatiolle.

Tekninen tausta: MR-ohjattu interventio

Siitä lähtien, kun ensimmäinen raportti MR-ohjatusta biopsiasta vuonna 1986, kiinnostus MR-ohjattuja interventioita kohtaan on lisääntynyt. Tekniset esteet, kuten potilaan ulottumattomuus kuvantamisen aikana ja MR-yhteensopivien instrumenttien (neulat, sakset jne.) puute, on suurelta osin ratkaistu. Nykyään suurin osa MR-ohjatuista interventioista tehdään tavanomaisissa umpireikäisissä skannereissa diagnostisen kuvantamisen ohella. MRI-ohjaus on myös kustannustehokas tapa suorittaa näitä minimaalisesti invasiivisia toimenpiteitä, ja se voi monissa tapauksissa korvata invasiivisemmat ja sairaalapohjaiset toimenpiteet.

Uusia mahdollisuuksia: MR-kuvauksen integrointi terapiaan Viime aikoihin asti tuhoisan energian kertymisen hallinta on ollut ratkaisematon ongelma kasvainten hoidossa. Yksi MRI:n suurimmista mahdollisuuksista on seurata erilaisten tuhoavien energioiden toimittamista. Lämmönvalvonta on erityisen tärkeä interventio-MRI:n sovellus. Lämpöablaatiotekniikat vaativat hyvän lokalisoinnin ja kohdistuksen lisäksi myös energian laskeuman kvantitatiivista spatiotemporaalista hallintaa, mikä puolestaan ​​edellyttää lämpömuutosten ja niistä aiheutuvien kudosmuutosten seurantaa.

Hypertermia perustuu lievään lämpötilan nousuun (noin 41°C), mikä vaatii suhteellisen pitkän homogeenisen kiinteiden kasvainten lämpökäsittelyn. Hypertermian pääoletus on, että pahanlaatuiset solut ovat herkempiä lämpövaurioille kuin normaalit. Erilaisten MRI-parametrien (T1, diffuusio ja kemiallinen siirtymä) lämpötilaherkkyyttä voidaan hyödyntää lämpötilan muutosten havaitsemiseen kriittisen lämpötila-alueen sisällä. Verrattuna hypertermiaan lämpökirurgiassa käytetään yli 55-60°C lämpötiloja, mutta vain lyhyen aikaa.

Yli 55-60 °C:ssa proteiinit denaturoituvat ja tuloksena oleva lämpökoagulaatio aiheuttaa peruuttamattomia kudosvaurioita. Asianmukaisilla MRI-sekvensseillä voidaan osoittaa normaaleja lämpövaurioita ympäröivät reunat, joissa lämpötilan nousu on edelleen liian alhainen aiheuttamaan solunekroosia, ja mikä tärkeintä, ne voivat erottaa kudosfaasimuutoksia.

MRI mahdollistaa seurannan, ja uusia mahdollisuuksia on ilmaantunut erilaisten kasvainten interstitiaaliseen laserhoitoon, kryo- tai RF-ablaatioon ja korkean intensiteetin fokusoituun ultraäänihoitoon.

Korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni (HIFU) Ultraäänikuvausmenetelmän kyky ohjata minimaalisesti invasiivisia toimenpiteitä on osoitettu useissa sairauksissa, mutta lisäksi sillä on merkittävä potentiaali tuottaa koagulaationekroosia paljastuneessa kudoksessa tehokkaalla fokusoidulla sonikaatiolla. Fokusoimalla suuritehoiset ultraäänisäteet etäälle lähteestä voidaan saavuttaa polttotilavuuden sisällä olevien kudosten täydellinen nekroosi ilman, että muualla säteen reitillä olevia rakenteita vahingoitetaan.

Koska diagnostiset ultraäänikuvat eivät ole tarpeeksi herkkiä ohjaamaan kohdennettua ultraäänilämpöhoitoa, magneettikuvausta on käytetty ohjaamaan tätä toimenpidettä. Lämpötilasta riippuvaiseen protoniresonanssitaajuuteen perustuvan MRI-lämpömetrian on osoitettu heijastavan tarkasti kudoksen lämpömuutoksia. Tällä hetkellä kliinisesti käytetään kahden tyyppisiä HIFU-menetelmiä: piste-ablaatio ja volumetrinen ablaatio, jälkimmäistä pidetään energiatehokkaampana.

HIFU:n kliiniset tutkimukset luumetastaaseissa ovat osoittaneet, että menetelmä on turvallinen ja vähentää tehokkaasti potilaan kipua. Lyhyen ja pitkän aikavälin vaikutuksia kasvaimen tilavuuteen ja morfologiaan ei näytä olevan toistaiseksi arvioitu.

Tutkimuksen tavoitteet

MRI-ohjattua HIFU:ta on hyödynnetty metastaattisten ja taipuvien luukasvaimien hoidossa. Yksityiskohtaiset tiedot hoidon vaikutuksesta kipuun, kasvaimen tilavuuteen ja systeemisiin immunologisiin prosesseihin puuttuvat, eikä näistä aiheista ole olemassa tulevaisuudentutkimuksia. Lisäksi ei ole olemassa satunnaistettua tutkimusta, jossa HIFU-hoitoa verrattaisiin sädehoitoon. HIFU-hoidon suunnittelusta hoidon suunnitteluohjelmistolla ei ole tietoa.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida MRI-ohjatun HIFU:n tehokkuutta metastaattisten luukasvainten hoidossa:

• Turvallisuus: MRI-HIFU-hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuuden ja vakavuuden arvioimiseksi edelleen käyttämällä uutta jäähdytystekniikkaa.
• Tehokkuus: Määrittää metastaattisten luukasvainten MRI-HIFU-hoitojen vaikutus. Teho määräytyy kivunlievityksen tason (mitattuna visuaalisella analogisella asteikolla; VAS), analgeettien/opiaattien vähentymisen ja elämänlaadun paranemisen (mitattu SF36-kyselylomakkeella, suomeksi) perusteella lähtötasosta 24 viikkoon asti HIFU-hoito.

Tämä tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi, kaksihaaraiseksi, ei-satunnaistukseksi (jossa toinen haara koostuu HIFU-ryhmästä ja toinen RT-ryhmästä). Myöhemmin voitaisiin suorittaa laajempi satunnaistettu kaksihaarainen tutkimus, jossa verrataan tuloksia HIFU:n ja RT:n välillä. Lisäksi tämä tutkimus seuraa "International Bone Metastaes Consensus Working Group" -työryhmää tulevien kliinisten tutkimusten päätepisteiden mittaamisesta, joka perustettiin vuonna 2012 yhdessä American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), European Society for Therapeutic Radiology and Oncology -yhdistyksen kanssa. ESTRO) ja Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 huhtikuu 1;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12. huhtikuuta)

Erityistavoitteet:

1. Kivunlievitystä. Potilaan kivunlievityksen muutosta arvioidaan Visual Analog Scale (VAS) -asteikolla, kun taas hoidetun potilaan elämänlaatua arvioidaan elämänlaatukyselyllä. Nämä arvioinnit suoritetaan lähtötilanteessa, hoitopäivänä ja jokaisena seurantaajankohtana.
2. Lisäksi kerätään lisätietoa annoksesta ja analgeettien käytön tiheydestä metastaattisen luukasvaimen aiheuttaman kivun hoitamiseksi.
3. Vaikutuksia systeemisiin immunologisiin prosesseihin, kuten kasvainmarkkereihin ja sytokiineihin, seurataan toistuvilla verinäytteillä.
4. Suhteellinen turvallisuus arvioidaan käyttämällä yhteistä kuvausta merkittävistä kliinisistä komplikaatioista tässä tutkimuksessa hoidetuille potilaille. Tämä tutkimus suoritetaan joko 1,5T- tai 3T-MR-skannereilla.
5. HIFU:n ajallinen vaikutus kudokseen pitkittäiskuvauksessa havaittuna.

Tämän projektin perimmäisenä tavoitteena on luoda monitieteinen mini-invasiivinen ympäristö käyttämällä 3 T MR -kuvauslaitetta, jossa on integroitu korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni.

Lopulta tulevien vuosien aikana tavoitteena on kehittää ja kliinisesti validoida MR-ohjattuja HIFU-interventioita ja sijoittaa mahdollinen hoitovaihtoehto kliiniseen näkökulmaan, eli suhteessa seuraaviin sairauksiin liittyviin kustannuksiin, sairastuvuusasteeseen ja lopputulokseen.

• metastaattinen luusairaus
• kortikaaliset ja nivelensisäiset osteoidiset osteoomat
• yksinäiset aggressiiviset (jättisolukasvain) tai pahanlaatuiset (plasmasytooma) leesiot

Potilasvalinta ja pre- ja postoperatiivinen kuvantaminen Tähän ensimmäiseen vaiheeseen otetaan potilaat, joilla on vaikeata kipua asianmukaisista kipulääkkeistä ja sädehoidosta huolimatta. Näille potilaille ei pitäisi suunnitella enempää kuin kolmea luumetastaasia hoitoa varten, ja kivun lähteen tulee paikantaa yksiselitteisesti sonikoiduksi katsottuun metastaasiin. Koska kyseessä on alustava tutkimus, anatomisen sijainnin tulee olla suhteellisen helposti saavutettavissa, eli etäpesäkkeiden tulee sijaita lantion alueella, hartioissa tai raajoissa. Poissulkemiskriteereinä ovat taudin diffuusinen leviäminen luihin, eikä kivun lähde ole paikallinen etäpesäkkeelle. Myös suuren hermon tai valtimon läheisyys katsotaan poissulkemiskriteeriksi. Muita vasta-aiheita ovat ASA-luokka suurempi kuin II, kun toimenpiteen aikana tarvitaan anestesiaa, allergia MRI-varjoaineelle tai anestesia-aineille.

MRI-yksikkö, HIFU-järjestelmä ja sonikaatio. Uudenlaisena kuvaohjatun terapia-alustana 3-T-skanneria varten (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Alankomaat) käytämme suorittamiseen täysin ei-invasiivista MRI-ohjattua High Intensity Focused Ultrasound -alustaa (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Suomi). ja tutkia hoitoa. Korkean intensiteetin fokusoidussa ultraääni (HIFU) pöytälevyssä on 256 elementin vaiheistettu HIFU-anturi (polttoväli 140 mm, toimii 1,2 MHz:llä). Järjestelmässä on erilaisia ​​ellipsoidisia käsittelytilavuuksia, joiden poikkileikkauksen halkaisija on 2-12 mm.

Potilasvalmisteluun kuuluu edullisesti ytimekäs sedaatio, esim. fentanyylin ja midatsolaamin kanssa. Optimaalinen kivunlievitys on kuitenkin aina yksilöllinen, ja se perustuu potilaan ja kivunlievitykseen erikoistuneen anestesiologin yhteiseen sopimukseen.

Sonikaatiota edeltävän MR-kuvauksen jälkeen radiologi määrittää tavoitevolyymin ja lämpövaikutuksen arvioivat myyjän toimittamat pulssisekvenssit (nopea kenttäkaiku kaikutasokuvauksella), jotka mahdollistavat protoniresonanssitaajuussiirtymän (PRFS) MR:n. lämpömittausmenetelmä. Lämpötilan tulisi olla yli 55 astetta jokaista tilavuutta kohden, jotta saavutetaan lämpökoagulaatio, joka aiheuttaa peruuttamattomia kudosvaurioita.

Työn nykytila ​​Magneetti- ja sonikaatioinstrumentointi on asennettu alkuvuodesta 2016 ja tällä hetkellä magneettikuvausta käytetään kohdun myoomien (fibroidien) kliinisiin tutkimuksiin ja HIFU-hoitoon.

Kliininen merkitys MRI-ohjatusta korkean intensiteetin fokusoidusta ultraäänestä voi tulla kustannuksia säästävä kliininen MR-sovellus, koska se yhdistää kuvantamisen terapiaan. Ionisoivan säteilyn puute, parempi kohteen visualisointi ja pienempi loukkaantumisriski, ja niillä on suora vaikutus potilaan hoitoon, mikä lopulta johtaa parempaan elämänlaatuun.

Laitosympäristö ja resurssit Varsinais-Suomen kuvantamiskeskus on Turun yliopistollisen sairaalan diagnostinen keskus, jossa työskentelee 60 akateemista radiologia ja tukihenkilöstöä. Syöpätautien laitoksella on laaja kokemus onkologisesta tutkimuksesta ja siihen liittyvästä kuvantamisesta. Dosentti Roberto Blanco Sequeirosin johtamalla tiimillä on pääsy projektissa käytettäviin skannauspalveluihin. Varsinais-Suomen kuvantamiskeskus toimittaa projektiin tarvittavat ohjelmistokehitystyökalut ja tietokoneet. Lisäksi onkologian laitoksen johtaja, professori Heikki Minn on tutkimuksen pääyhteistyökumppani ja yhteistyökumppani. Tämä helpottaa riittävää potilasvalintaa ja tutkimuskohteiden seurantaa. Tiivistä yhteistyötä tehdään Karolinska-instituutin kanssa, jossa vastaava projekti on meneillään professori Seppo Koskisen johdolla.

Eettiset näkökohdat Vastaava eettinen hyväksyntä ehdotetuille kliinisille tutkimuksille on saatu Turun yliopistollisen sairaalan eettiseltä toimikunnalta. Kliiniset tutkimukset alkavat vasta, kun organisaatiolupa on saatu. Asiaankuuluvat potilastiedot anonymisoidaan ja suojataan erillisessä sähköisessä tallennustilassa, joka on suojattu salauksella ja tutkijakohtaisilla kirjautumistiedoilla.

Rahoitus Hankkeella on alkurahoitus EVO-rahoituksesta. Lisärahoitusta on haettu Ruotsin ALF-2017 rahoituksesta (Anslag forskning, utveckling och utbildning)