Terapia de metástasis óseas guiada por ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) por resonancia magnética

Antecedentes clínicos

Las metástasis óseas dan lugar a complicaciones importantes que conducen a una importante morbilidad y deterioro de la calidad de vida. El primario más común para la metástasis ósea es el carcinoma de próstata, pulmón y mama. Estos tres tienen la incidencia de cáncer más alta en los EE. UU. con una prevalencia de hasta el 85 % de metástasis óseas en el momento de la muerte. El dolor de estas lesiones óseas puede estar relacionado con factores mecánicos o químicos. Los efectos de presión sobre el periostio o las estructuras neurales adyacentes pueden causar dolor local o irradiado. La hemorragia por osteólisis ósea local por actividad osteoclástica provoca una liberación local de bradicinina, prostaglandinas, histamina y sustancia P que pueden irritar los nervios endósticos así como los nervios locales.

La expectativa de vida de los pacientes con enfermedad metastásica ósea es variable, pero puede ser sustancialmente mayor para los pacientes con mieloma múltiple, cáncer de mama o de próstata. Por lo tanto, sería beneficioso encontrar una terapia local efectiva que pueda mejorar la calidad de vida del paciente y que pueda realizarse en una sola sesión ambulatoria.

Tratamiento actual de las metástasis óseas

Los tratamientos actuales y emergentes para las metástasis óseas se pueden considerar en varias categorías: radioterapia, quimioterapia sistémica (citotóxica, hormonal y radionúclidos), estabilización quirúrgica y ablación tumoral percutánea. Estos tratamientos pueden aplicarse de forma aislada pero también frecuentemente en combinación.

La radioterapia de haz externo (EBRT) es uno de los principales tratamientos para las metástasis óseas. La radioterapia crea su efecto al destruir el tumor local y las células inflamatorias que son responsables de causar dolor. Aunque el efecto de la radioterapia para paliar el dolor y controlar la enfermedad metastásica ósea está bien establecido, existe una tasa de recaída significativa en los pacientes que sobrevivieron al menos 12 semanas. Además, el alivio del dolor a menudo es subóptimo, lo que lleva a una medicación complementaria y persistente. Por lo tanto, el "alivio neto del dolor" es inferior al objetivo de alivio del dolor durante toda la vida después del tratamiento. Además, existe un límite en la cantidad de radiación que se puede administrar, lo que constituye un problema en la atención de oncología clínica.

La quimioterapia tiene un efecto variable sobre las metástasis óseas relacionadas con una serie de factores relacionados con la neoplasia, el fármaco y el paciente. Los tratamientos sistémicos más nuevos con radionúclidos y bisfosfanatos han mostrado cierto éxito. Más recientemente, el desarrollo de la osteoprotegerina recombinante y un anticuerpo monoclonal anti-proteína relacionada con la hormona paratiroidea representan nuevas opciones prometedoras para el tratamiento de pacientes con metástasis óseas. Sin embargo, hay una serie de factores importantes a considerar, como los posibles efectos secundarios del tratamiento y preguntas sin respuesta con respecto al uso óptimo de agentes sistémicos: cuándo debe comenzar el tratamiento, cuánto tiempo debe continuarse y cuáles son la dosis y el programa óptimos para lograrlo. efectos antitumorales clínicamente significativos?

La terapia quirúrgica es esencial en ciertos casos en los que es necesario el fortalecimiento mecánico, como una fractura patológica inminente u ocurrida, pero tiene poco papel en la terapia paliativa debido a la invasividad y las posibles complicaciones asociadas. Por lo tanto, una modalidad más efectiva de tratamiento local para las metástasis óseas podría mejorar sustancialmente la calidad de vida.

Más recientemente, los procedimientos percutáneos para la ablación tumoral local, como la ablación por radiofrecuencia y la crioterapia, se han mostrado prometedores en el tratamiento de lesiones óseas metastásicas.

El ultrasonido enfocado de alta intensidad guiado por resonancia magnética (HIFU) es una tecnología completamente no invasiva para la ablación térmica. HIFU es capaz de concentrar ondas de presión ultrasónicas en una región específica sin ninguna penetración física en el cuerpo. La onda de presión ultrasónica convergente se convierte en energía térmica a la profundidad específica, lo que da como resultado un calentamiento local en el foco. La elevación de la temperatura es proporcional al cambio de frecuencia de resonancia de protones, por lo tanto, las imágenes de RM proporcionan una técnica precisa para la definición de objetivos y el control de la deposición de energía. La terapia de ultrasonido focalizado guiada por resonancia magnética se está realizando en el tratamiento de los leiomiomas uterinos (fibromas). Recientemente, el método obtuvo la autorización de AMAR y la aprobación de la FDA, y la aprobación de la CE para esa indicación.

Antecedentes técnicos: intervención guiada por RM

Desde el primer informe de biopsia guiada por RM en 1986, ha habido un interés creciente en las intervenciones guiadas por RM. Las barreras técnicas, como la inaccesibilidad al paciente durante la obtención de imágenes y la falta de instrumentos compatibles con RM (agujas, tijeras, etc.) se han resuelto en gran medida. Hoy en día, la mayoría de las intervenciones guiadas por RM se realizan en escáneres convencionales de calibre cerrado junto con imágenes de diagnóstico. Además, la guía de resonancia magnética es un enfoque rentable para realizar estos procedimientos mínimamente invasivos y, en muchos casos, puede reemplazar los procedimientos más invasivos y basados ​​en pacientes hospitalizados.

Nuevas posibilidades: integración de la RM con la terapia Hasta hace poco tiempo, el control del depósito de energía destructiva ha sido un problema sin resolver en el tratamiento de tumores. Uno de los mayores potenciales de la resonancia magnética es monitorear la entrega de varias energías destructivas. La monitorización térmica es una aplicación particularmente importante de la resonancia magnética intervencionista. Las técnicas de ablación térmica requieren no solo una buena localización y orientación, sino también un control espaciotemporal cuantitativo de la deposición de energía, lo que a su vez requiere el control de los cambios térmicos y las alteraciones tisulares resultantes.

La hipertermia se basa en una ligera elevación de la temperatura (alrededor de 41 °C), lo que requiere un tratamiento térmico homogéneo relativamente largo de los tumores sólidos. La suposición principal de la hipertermia es que las células malignas tienen una mayor sensibilidad al daño térmico que las normales. La sensibilidad a la temperatura de varios parámetros de resonancia magnética (T1, difusión y cambio químico) se puede aprovechar para detectar cambios de temperatura dentro del rango de temperatura crítico. En comparación con la hipertermia, la cirugía térmica utiliza temperaturas superiores a 55-60 °C, pero solo durante un breve período.

Por encima de 55-60 °C, las proteínas se desnaturalizan y la coagulación térmica resultante provoca un daño tisular irreversible. Las secuencias de resonancia magnética apropiadas pueden demostrar los márgenes normales que rodean las lesiones térmicas, donde la elevación de la temperatura aún es demasiado baja para causar necrosis celular y, lo que es más importante, pueden diferenciar las transiciones de fase tisular.

Dado que la resonancia magnética permite la monitorización, han surgido nuevas posibilidades para la terapia con láser intersticial, la crioablación o la ablación por radiofrecuencia y el tratamiento con ultrasonido enfocado de alta intensidad de diferentes tumores.

Ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU) La capacidad de la modalidad de imagen por ultrasonido para guiar procedimientos mínimamente invasivos se ha demostrado en varios trastornos pero, además, tiene un potencial significativo para producir necrosis por coagulación en el tejido expuesto mediante sonicación enfocada de alta potencia. Al enfocar haces ultrasónicos de alta potencia a una distancia de la fuente, se puede lograr la necrosis total de los tejidos que se encuentran dentro del volumen focal sin dañar las estructuras en otros lugares en la trayectoria del haz.

Dado que las imágenes de ultrasonido de diagnóstico no son lo suficientemente sensibles para guiar la terapia térmica de ultrasonido enfocado, se ha utilizado la resonancia magnética para guiar esta intervención. Se ha demostrado que la termometría de resonancia magnética basada en la frecuencia de resonancia de protones dependiente de la temperatura refleja con precisión los cambios térmicos en el tejido. Actualmente, se utilizan clínicamente dos tipos de métodos HIFU: la ablación punto por punto y la ablación volumétrica, esta última considerada más eficiente energéticamente.

Los ensayos clínicos de HIFU en metástasis óseas han indicado que el método es seguro y proporciona una reducción eficaz del dolor del paciente. Los efectos a corto y largo plazo sobre el volumen y la morfología del tumor no parecen haberse evaluado hasta el momento.

Objetivos del estudio

El HIFU guiado por resonancia magnética se ha utilizado para tratar tumores óseos metastásicos y benignos. Sin embargo, se carece de información detallada sobre el efecto del tratamiento en el dolor, el volumen del tumor y los procesos inmunológicos sistémicos, y no hay estudios prospectivos sobre estos temas. Además, no existe ningún estudio aleatorizado que compare la terapia HIFU con la radioterapia. No hay datos sobre la planificación de la terapia HIFU utilizando el software de planificación de la terapia.

El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia del HIFU guiado por resonancia magnética en el tratamiento de tumores óseos metastásicos:

• Seguridad: para evaluar más a fondo la incidencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con la terapia MRI-HIFU utilizando una nueva técnica de refrigeración.
• Efectividad: Determinar el efecto de los tratamientos de MRI-HIFU de tumores óseos metastásicos. La eficacia estará determinada por el nivel de alivio del dolor (medido por la escala analógica visual; EVA), la disminución de analgésicos/opiáceos y la mejora de la calidad de vida (medida por el cuestionario SF36, en finlandés) desde el inicio hasta 24 semanas después. Tratamiento HIFU.

Este estudio está diseñado como un estudio prospectivo, de dos brazos, no aleatorizado (donde un brazo consistirá en el grupo HIFU y el otro en el grupo RT). Posteriormente, se podría realizar un estudio aleatorizado más amplio de dos brazos que compare los resultados entre HIFU y RT. Además, este estudio sigue al "Grupo de Trabajo Internacional de Consenso de Metástasis Óseas" sobre la medición del punto final para futuros ensayos clínicos que se estableció en 2012 junto con la Sociedad Estadounidense de Radiología Terapéutica y Oncología (ASTRO), la Sociedad Europea de Radiología Terapéutica y Oncología ( ESTRO) y la Asociación Canadiense de Oncología Radioterápica (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 1 de abril; 82 (5): 1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12 de abril.)

Objetivos específicos:

1. Alivio del dolor. El cambio en el alivio del dolor del paciente se evaluará con la Escala Visual Analógica (EVA), mientras que la calidad de vida del paciente tratado se evaluará con el cuestionario de calidad de vida. Estas evaluaciones se realizarán al inicio, el día del tratamiento y en cada momento de seguimiento.
2. También se recopilarán datos adicionales sobre la dosis y la frecuencia del consumo de analgésicos para el tratamiento del dolor inducido por el tumor óseo metastásico.
3. El efecto sobre los procesos inmunológicos sistémicos, como los marcadores tumorales y las citocinas, se controlará mediante muestras de sangre repetidas.
4. La seguridad relativa se evaluará utilizando una descripción común de complicaciones clínicas significativas para los pacientes tratados en este estudio. Este estudio se realizará en los escáneres MR de 1.5T o 3T.
5. Efecto temporal de HIFU en el tejido observado con imágenes longitudinales.

El objetivo final de este proyecto es establecer un entorno mini-invasivo multidisciplinario utilizando un generador de imágenes de RM de 3 T con ultrasonido enfocado de alta intensidad integrado.

Eventualmente, durante los próximos años, el objetivo es desarrollar y validar clínicamente las intervenciones HIFU guiadas por RM y colocar la opción de tratamiento potencial en una perspectiva clínica, es decir, con respecto al costo, la tasa de morbilidad y el resultado en los siguientes trastornos.

• enfermedad ósea metastásica
• osteomas osteoides corticales e intraarticulares
• lesiones solitarias agresivas (tumor de células gigantes) o malignas (plasmacitoma)

Selección de pacientes y estudios de imagen pre y postoperatorios En esta primera fase incluimos pacientes con dolor intratable a pesar de un adecuado tratamiento analgésico y radioterápico. Estos pacientes no deben tener más de tres metástasis óseas planificadas para el tratamiento, y la fuente del dolor debe localizarse inequívocamente en la metástasis que se considera sonicada. Al tratarse de un estudio preliminar, la localización anatómica debe ser relativamente accesible, es decir, las metástasis deben ubicarse en región pélvica, hombros o extremidades. Los criterios de exclusión incluyen enfermedad diseminada de forma difusa a los huesos y el origen del dolor no está localizado en la metástasis. Además, la proximidad de un nervio o arteria principal se considera criterio de exclusión. Otras contraindicaciones incluyen la clase ASA superior a II, cuando se requiere anestesia durante el procedimiento, alergia al medio de contraste de resonancia magnética o agentes anestésicos.

Unidad de resonancia magnética, sistema HIFU y sonicación. Como una nueva plataforma de terapia guiada por imágenes para un escáner 3-T (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Países Bajos), utilizaremos una plataforma de ultrasonido enfocado de alta intensidad guiada por resonancia magnética completamente no invasiva (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finlandia) para realizar y estudiar el tratamiento. La mesa de ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU) alberga un transductor HIFU de matriz en fase de 256 elementos (longitud focal de 140 mm, que funciona a 1,2 MHz). El sistema tiene diferentes volúmenes de tratamiento elipsoidales con diámetro transversal de 2 a 12 mm.

La preparación del paciente incluye preferentemente una sedación concisa, p. con fentanilo y midazolam. Sin embargo, el alivio óptimo del dolor siempre es individual y se basa en el acuerdo mutuo entre el paciente y el anestesiólogo especializado en el alivio del dolor.

Después de la RM previa a la sonicación, el radiólogo define el volumen objetivo y el proveedor evalúa el efecto térmico. método de termometría. La temperatura debe alcanzar más de 55 grados por cada volumen para lograr una coagulación térmica que provoque un daño tisular irreversible.

Estado actual del trabajo La instrumentación de imán y sonicación se instaló a principios de 2016, y actualmente la resonancia magnética se utiliza para exámenes clínicos y para la terapia HIFU de miomas uterinos (fibromas).

Importancia clínica El ultrasonido enfocado de alta intensidad guiado por resonancia magnética tiene el potencial de convertirse en una aplicación clínica de ahorro de costos de la resonancia magnética, ya que integra la imagenología con la terapia. La falta de radiación ionizante, la visualización mejorada del objetivo con un riesgo reducido de lesiones y tienen un impacto directo en la atención del paciente, lo que eventualmente conduce a una mejor calidad de vida.

Entorno y recursos institucionales El centro de imágenes del suroeste de Finlandia es el centro de diagnóstico del hospital de la Universidad de Turku con 60 radiólogos académicos y personal de apoyo. Departamento de Oncología tiene una amplia experiencia en la investigación oncológica y la imagen relacionada. El equipo encabezado por el docente Roberto Blanco Sequeiros tiene acceso a las instalaciones de escaneo que se utilizarán en el proyecto. El centro de imágenes del suroeste de Finlandia proporcionará las herramientas de desarrollo de software y las computadoras necesarias para el proyecto. Además, el Prof. Heikki Minn, director del departamento de oncología, es el principal colaborador y Co-PI en la investigación. Esto facilitará la adecuada selección de pacientes y el seguimiento de los sujetos de investigación. Se realizará una estrecha colaboración con el instituto Karolinska, donde se está llevando a cabo un proyecto similar con el liderazgo del profesor Seppo Koskinen.

Consideraciones éticas Se obtuvo la aprobación ética correspondiente para los estudios clínicos propuestos del comité de ética del Hospital Universitario de Turku, Turku. Los estudios clínicos comenzarán solo después de que se obtenga el permiso de la organización. La información relevante del paciente se anonimizará y protegerá en un almacenamiento electrónico separado que se protegerá con cifrado y datos de inicio de sesión específicos del investigador.

Financiación El proyecto cuenta con financiación inicial de la EVO-financiación. Se ha aplicado financiación adicional de la financiación sueca ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)