Terapia ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) guidata da immagini MR delle metastasi ossee

Cenni clinici

Le metastasi ossee danno origine a complicanze maggiori che portano a significativa morbilità e compromissione della qualità della vita. Il primario più comune per le metastasi ossee è il carcinoma della prostata, del polmone e della mammella. Questi tre hanno la più alta incidenza di cancro negli Stati Uniti con una prevalenza fino all'85% di metastasi ossee al momento della morte. Il dolore da queste lesioni ossee può essere correlato a fattori meccanici o chimici. Gli effetti della pressione sul periostio o sulle strutture neurali adiacenti possono causare dolore locale o radiante. L'emorragia da osteolisi ossea locale per attività osteoclastica provoca un rilascio locale di bradichinina, prostaglandine, istamina e sostanza P che può irritare i nervi endossei così come i nervi locali.

L'aspettativa di vita dei pazienti con malattia metastatica ossea è variabile, ma può essere sostanzialmente più lunga per i pazienti con mieloma multiplo, cancro al seno o alla prostata. Pertanto, sarebbe vantaggioso trovare una terapia locale efficace che possa migliorare la qualità della vita del paziente e che possa essere eseguita in un'unica seduta ambulatoriale.

Attuale trattamento delle metastasi ossee

I trattamenti attuali ed emergenti per le metastasi ossee possono essere considerati in diverse categorie: radioterapia, chemioterapia sistemica (citotossica, ormonale e radionuclidi), stabilizzazione chirurgica e ablazione tumorale percutanea. Questi trattamenti possono essere applicati isolatamente ma anche frequentemente in combinazione.

La radioterapia a fasci esterni (EBRT) è uno dei principali trattamenti per le metastasi ossee. La radioterapia crea il suo effetto distruggendo il tumore locale e le cellule infiammatorie che sono responsabili della causa del dolore. Sebbene l'effetto della radioterapia per alleviare il dolore e controllare la malattia metastatica ossea sia ben stabilito, esiste un tasso di recidiva significativo nei pazienti sopravvissuti per almeno 12 settimane. Anche il sollievo dal dolore è spesso subottimale e porta a farmaci supplementari e persistenti. Pertanto, il "sollievo dal dolore netto" è inferiore all'obiettivo del sollievo dal dolore per la durata totale della vita dopo il trattamento. Inoltre, c'è un limite alla quantità di radiazioni che possono essere somministrate, questo costituisce un problema nell'assistenza clinica oncologica.

La chemioterapia ha un effetto variabile sulle metastasi ossee correlate a una serie di neoplasie, farmaci e fattori correlati al paziente. I nuovi trattamenti sistemici con radionuclidi e bifosfanati hanno mostrato un certo successo. Più recentemente, lo sviluppo dell'osteoprotegerina ricombinante e di un anticorpo monoclonale proteico correlato all'ormone paratiroideo rappresentano nuove opzioni promettenti per il trattamento di pazienti con metastasi ossee. Tuttavia, ci sono numerosi fattori importanti da considerare come i potenziali effetti collaterali del trattamento e domande senza risposta riguardanti l'uso ottimale di agenti sistemici: quando dovrebbe iniziare il trattamento, per quanto tempo deve essere continuato il trattamento e quali sono la dose e il programma ottimali per raggiungere effetti antitumorali clinicamente significativi?

La terapia chirurgica è essenziale in alcuni casi in cui è necessario un rinforzo meccanico, come una frattura patologica imminente o avvenuta, ma ha poco ruolo nella terapia palliativa a causa dell'invasività e delle potenziali complicanze associate. Pertanto, una modalità più efficace di trattamento locale delle metastasi ossee potrebbe migliorare sostanzialmente la qualità della vita.

Più recentemente, le procedure percutanee per l'ablazione locale del tumore come l'ablazione con radiofrequenza e la crioterapia hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento delle lesioni ossee metastatiche.

L'ultrasuono focalizzato ad alta intensità guidato da risonanza magnetica (HIFU) è una tecnologia completamente non invasiva per l'ablazione termica. HIFU è in grado di concentrare le onde di pressione ultrasonica in una regione specificata senza alcuna penetrazione fisica del corpo. L'onda di pressione ultrasonica convergente viene convertita in energia termica alla profondità specifica, con conseguente riscaldamento locale al fuoco. L'aumento della temperatura è proporzionale allo spostamento della frequenza di risonanza del protone, pertanto l'imaging RM fornisce una tecnica accurata per la definizione del bersaglio e il controllo della deposizione di energia. La terapia con ultrasuoni focalizzati guidati dalla risonanza magnetica viene eseguita nel trattamento dei leiomiomi uterini (fibromi). Recentemente il metodo ha ottenuto sia l'autorizzazione AMAR che l'approvazione FDA e l'approvazione CE per tale indicazione.

Background tecnico: intervento guidato da RM

Dal primo rapporto sulla biopsia guidata da RM nel 1986 c'è stato un crescente interesse per gli interventi guidati da RM. Gli ostacoli tecnici, come l'inaccessibilità al paziente durante l'imaging e la mancanza di strumenti compatibili con la RM (aghi, forbici, ecc.) sono stati ampiamente risolti. Oggi la maggior parte degli interventi guidati da RM viene eseguita con scanner convenzionali a foro chiuso insieme alla diagnostica per immagini. Inoltre, la guida MRI è un approccio conveniente per eseguire queste procedure minimamente invasive e in molti casi può sostituire le procedure più invasive e basate sul ricovero.

Nuove possibilità: integrazione dell'imaging RM con la terapia Fino a poco tempo fa, il controllo della deposizione di energia distruttiva è stato un problema irrisolto nel trattamento dei tumori. Uno dei maggiori potenziali della risonanza magnetica è nel monitoraggio della consegna di varie energie distruttive. Il monitoraggio termico è un'applicazione particolarmente importante della risonanza magnetica interventistica. Le tecniche di ablazione termica richiedono non solo una buona localizzazione e targeting, ma anche un controllo quantitativo spazio-temporale della deposizione di energia, che a sua volta richiede il monitoraggio dei cambiamenti termici e delle conseguenti alterazioni tissutali.

L'ipertermia si basa su un leggero aumento della temperatura (circa 41° C), che richiede un trattamento termico omogeneo relativamente lungo dei tumori solidi. Il presupposto principale dell'ipertermia è che le cellule maligne abbiano una maggiore sensibilità al danno termico rispetto a quelle normali. La sensibilità alla temperatura di vari parametri MRI (T1, diffusione e spostamento chimico) può essere sfruttata per rilevare le variazioni di temperatura all'interno dell'intervallo di temperatura critico. Rispetto all'ipertermia, la termochirurgia utilizza temperature superiori a 55-60°C, ma solo per un breve periodo.

Al di sopra dei 55-60 °C le proteine ​​vengono denaturate e la conseguente coagulazione termica provoca danni irreversibili ai tessuti. Sequenze MRI appropriate possono dimostrare i margini normali che circondano le lesioni termiche, dove l'aumento della temperatura è ancora troppo basso per causare necrosi cellulare e, cosa più importante, possono differenziare le transizioni di fase del tessuto.

Poiché la risonanza magnetica consente il monitoraggio, sono emerse nuove possibilità per la terapia laser interstiziale, l'ablazione crio o RF e il trattamento con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità di diversi tumori.

Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) La capacità della modalità di imaging ad ultrasuoni per la guida di procedure minimamente invasive è stata dimostrata in vari disturbi ma, inoltre, ha un potenziale significativo per produrre necrosi della coagulazione nel tessuto esposto mediante sonicazione focalizzata ad alta potenza. Focalizzando i fasci di ultrasuoni ad alta potenza a una certa distanza dalla sorgente, è possibile ottenere la necrosi totale dei tessuti che si trovano all'interno del volume focale senza danneggiare le strutture in altre parti del percorso del raggio.

Poiché le immagini ecografiche diagnostiche non sono sufficientemente sensibili per guidare la terapia termica ultrasonica focalizzata, la risonanza magnetica è stata utilizzata per guidare questo intervento. È stato dimostrato che la termometria MRI basata sulla frequenza di risonanza del protone dipendente dalla temperatura riflette accuratamente i cambiamenti termici nei tessuti. Attualmente, vengono utilizzati clinicamente due tipi di metodi HIFU: l'ablazione punto per punto e l'ablazione volumetrica, quest'ultima considerata più efficiente dal punto di vista energetico.

Gli studi clinici di HIFU nelle metastasi ossee hanno indicato che il metodo è sicuro e fornisce un'efficace riduzione del dolore del paziente. Gli effetti a breve e lungo termine sul volume e sulla morfologia del tumore non sembrano essere stati finora valutati.

Obiettivi dello studio

L'HIFU guidato dalla risonanza magnetica è stato utilizzato per l'effetto nel trattamento dei tumori ossei metastatici e bening. Tuttavia mancano informazioni dettagliate sull'effetto del trattamento sul dolore, sul volume tumorale e sui processi immunologici sistemici e non esistono studi prospettici su questi temi. Inoltre, non esiste uno studio randomizzato che confronti la terapia HIFU con la radioterapia. Non ci sono dati sulla pianificazione della terapia HIFU utilizzando il software di pianificazione della terapia.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'efficacia dell'HIFU guidato dalla risonanza magnetica nel trattamento dei tumori ossei metastatici:

• Sicurezza: valutare ulteriormente l'incidenza e la gravità degli eventi avversi associati alla terapia MRI-HIFU utilizzando una nuova tecnica raffreddata.
• Efficacia: per determinare l'effetto dei trattamenti MRI-HIFU dei tumori ossei metastatici. L'efficacia sarà determinata dal livello di sollievo dal dolore (misurato dalla scala analogica visiva; VAS), diminuzione di analgesici/oppiacei e miglioramento della qualità della vita (misurata dal questionario SF36, in finlandese) dal basale fino a 24 settimane dopo Trattamento HIFU.

Questo studio è concepito come uno studio prospettico, a due bracci, non randomizzato (in cui un braccio sarà composto dal gruppo HIFU e l'altro dal gruppo RT). Successivamente potrebbe essere eseguito uno studio randomizzato a due bracci più ampio che confronta i risultati tra HIFU e RT. Inoltre, questo studio segue l'"International Bone Metastases Consensus Working Party" sulla misurazione degli endpoint per futuri studi clinici, istituito nel 2012 in collaborazione con l'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), la European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO) e la Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 aprile 1;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12 aprile.)

Obiettivi specifici:

1. Sollievo dal dolore. Il cambiamento nel sollievo dal dolore del paziente sarà valutato con la scala analogica visiva (VAS), mentre la qualità della vita del paziente trattato sarà valutata il questionario sulla qualità della vita. Queste valutazioni saranno eseguite al basale, il giorno del trattamento e ad ogni momento del follow-up.
2. Saranno inoltre raccolti ulteriori dati riguardanti il ​​dosaggio e la frequenza del consumo di analgesici per la gestione del dolore indotto da tumore osseo metastatico.
3. L'effetto sui processi immunologici sistemici, come marcatori tumorali e citochine, sarà monitorato mediante ripetuti prelievi di sangue.
4. La sicurezza relativa sarà valutata utilizzando una descrizione comune delle complicanze cliniche significative per i pazienti trattati in questo studio. Questo studio verrà eseguito su scanner RM da 1,5 T o 3 T.
5. Effetto temporale dell'HIFU sul tessuto come osservato con l'imaging longitudinale.

L'obiettivo finale di questo progetto è stabilire un ambiente mini-invasivo multidisciplinare utilizzando un imager RM 3 T con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità integrati.

Alla fine, negli anni a venire, l'obiettivo è quello di sviluppare e convalidare clinicamente gli interventi HIFU guidati dalla RM e collocare la potenziale opzione terapeutica in una prospettiva clinica, vale a dire per quanto riguarda il costo, il tasso di morbilità e l'esito nei seguenti disturbi

• malattia ossea metastatica
• osteomi osteoidi corticali e intrarticolari
• lesioni solitarie aggressive (tumore a cellule giganti) o maligne (plasmocitoma).

Selezione dei pazienti e imaging pre e postoperatorio In questa prima fase, includiamo pazienti con dolore intrattabile nonostante un adeguato trattamento analgesico e radioterapico. Questi pazienti non dovrebbero avere più di tre metastasi ossee pianificate per il trattamento e la fonte del dolore dovrebbe localizzarsi in modo inequivocabile nella metastasi considerata sonicata. Trattandosi di uno studio preliminare, la sede anatomica dovrebbe essere relativamente facilmente accessibile, cioè le metastasi dovrebbero essere localizzate nella regione pelvica, nelle spalle o nelle estremità. I criteri di esclusione includono la malattia diffusa alle ossa e la fonte del dolore non è localizzata alla metastasi. Inoltre, la stretta vicinanza di un grande nervo o arteria è considerata un criterio di esclusione. Altre controindicazioni includono la classe ASA maggiore di II, quando è richiesta l'anestesia durante la procedura, l'allergia al mezzo di contrasto MRI o agli agenti anestetici.

Unità MRI, sistema HIFU e sonicazione. Come nuova piattaforma di terapia guidata da immagini per uno scanner 3-T (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Paesi Bassi) utilizzeremo una piattaforma ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità guidata da MRI completamente non invasiva (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finlandia) per eseguire e studiare il trattamento. Il piano del tavolo ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) ospita un trasduttore HIFU phased array a 256 elementi (lunghezza focale di 140 mm, funzionante a 1,2 MHz). Il sistema ha diversi volumi di trattamento ellissoidali con diametro della sezione trasversale da 2 a 12 mm.

La preparazione del paziente include preferibilmente una sedazione concisa, ad es. con fentanil e midazolam. Tuttavia, il sollievo ottimale dal dolore è sempre individuale e si basa sull'accordo reciproco tra il paziente e l'anestesista specializzato in sollievo dal dolore.

Dopo l'imaging RM pre-sonicazione, il volume mirato viene definito dal radiologo e l'effetto termico viene valutato dalle sequenze di impulsi fornite dal fornitore (eco a campo rapido con imaging planare dell'eco) che consentono la risonanza magnetica con spostamento della frequenza di risonanza del protone (PRFS) metodo della termometria. La temperatura dovrebbe raggiungere più di 55 gradi per ogni volume al fine di ottenere la coagulazione termica che provoca un danno tissutale irreversibile.

Stato attuale dei lavori La strumentazione del magnete e della sonicazione è stata installata all'inizio del 2016 e attualmente la risonanza magnetica è utilizzata per gli esami clinici e per la terapia HIFU dei miomi uterini (fibromi).

Significato clinico L'ultrasuono focalizzato ad alta intensità guidato dalla risonanza magnetica ha il potenziale per diventare un'applicazione clinica economica della RM in quanto integra l'imaging con la terapia. Mancanza di radiazioni ionizzanti, migliore visualizzazione del bersaglio con ridotto rischio di lesioni e impatto diretto sulla cura del paziente, portando infine a una migliore qualità della vita.

Ambiente e risorse istituzionali Il centro di imaging della Finlandia sudoccidentale è il centro diagnostico dell'ospedale universitario di Turku con 60 radiologi accademici e personale di supporto. Il Dipartimento di Oncologia ha una vasta esperienza nella ricerca oncologica e nell'imaging correlato. Il team guidato dal docente Roberto Blanco Sequeiros ha accesso alle strutture di scansione che verranno utilizzate nel progetto. Il centro di imaging della Finlandia sudoccidentale fornirà gli strumenti di sviluppo del software ei computer necessari per il progetto. Inoltre, il Prof. Heikki Minn, direttore del dipartimento di oncologia è il principale collaboratore e Co-PI nella ricerca. Ciò faciliterà un'adeguata selezione dei pazienti e il monitoraggio dei soggetti di ricerca. Verrà effettuata una stretta collaborazione con il Karolinska Institutet dove è in corso un progetto simile con la guida del professor Seppo Koskinen.

Considerazioni etiche La corrispondente approvazione etica per gli studi clinici proposti è stata ottenuta dal comitato etico dell'ospedale universitario di Turku, Turku. Gli studi clinici inizieranno solo dopo aver ottenuto il permesso organizzativo. Le informazioni pertinenti del paziente saranno rese anonime e protette in un archivio elettronico separato che sarà protetto con crittografia e dati di accesso specifici del ricercatore.

Finanziamento Il progetto ha un finanziamento iniziale dal finanziamento EVO. Ulteriori finanziamenti sono stati applicati dal finanziamento svedese ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)