Obrazowanie MR - Sterowana terapia skoncentrowanymi ultradźwiękami o wysokiej intensywności (HIFU) w leczeniu przerzutów do kości

Tło kliniczne

Przerzuty do kości powodują poważne powikłania, które prowadzą do znacznej chorobowości i upośledzenia jakości życia. Najczęstszym pierwotnym przerzutem do kości jest rak prostaty, płuc i piersi. Ta trójka ma najwyższą zachorowalność na raka w USA z przerzutami do kości sięgającymi 85% w chwili śmierci. Ból spowodowany tymi zmianami kostnymi może być związany z czynnikami mechanicznymi lub chemicznymi. Wpływ nacisku na okostną lub sąsiednie struktury nerwowe może powodować miejscowy lub promieniujący ból. Krwotok z miejscowej osteolizy kości w wyniku aktywności osteoklastów powoduje miejscowe uwolnienie bradykininy, prostaglandyn, histaminy i substancji P, które mogą podrażniać nerwy śródkostne, jak również nerwy miejscowe.

Oczekiwana długość życia pacjentów z chorobą przerzutową do kości jest zmienna, ale może być znacznie dłuższa w przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, rakiem piersi lub prostaty. Dlatego korzystne byłoby znalezienie skutecznej terapii miejscowej, która może poprawić jakość życia pacjentów i którą można przeprowadzić podczas jednej wizyty ambulatoryjnej.

Aktualne leczenie przerzutów do kości

Obecne i pojawiające się metody leczenia przerzutów do kości można rozpatrywać w kilku kategoriach: radioterapia, chemioterapia ogólnoustrojowa (cytotoksyczna, hormonalna i radionuklidowa), stabilizacja chirurgiczna i przezskórna ablacja guza. Zabiegi te można stosować pojedynczo, ale często także w połączeniu.

Radioterapia wiązką zewnętrzną (EBRT) jest jedną z głównych metod leczenia przerzutów do kości. Radioterapia osiąga swoje działanie poprzez niszczenie miejscowego guza i komórek zapalnych odpowiedzialnych za powodowanie bólu. Chociaż wpływ radioterapii na łagodzenie bólu i kontrolowanie przerzutów do kości jest dobrze znany, istnieje znaczny odsetek nawrotów u pacjentów, którzy przeżyli co najmniej 12 tygodni. Również łagodzenie bólu jest często nieoptymalne, co prowadzi do stosowania uzupełniających i utrzymujących się leków. Tak więc „łagodzenie bólu netto” jest mniejsze niż cel łagodzenia bólu przez cały okres życia po leczeniu. Istnieje również ograniczenie ilości promieniowania, które można podać, co stanowi problem w klinicznej opiece onkologicznej.

Chemioterapia ma zmienny wpływ na przerzuty do kości w zależności od wielu czynników związanych z nowotworami, lekami i pacjentem. Nowsze leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami i bisfosfanianami przyniosło pewne sukcesy. Niedawno opracowanie rekombinowanej osteoprotegeryny i białkowego przeciwciała monoklonalnego związanego z parathormonem stanowi obiecujące nowe opcje leczenia pacjentów z przerzutami do kości. Istnieje jednak wiele ważnych czynników, które należy wziąć pod uwagę, takich jak potencjalne skutki uboczne leczenia i pytania bez odpowiedzi dotyczące optymalnego stosowania leków ogólnoustrojowych: kiedy należy rozpocząć leczenie, jak długo należy je kontynuować oraz jaka jest optymalna dawka i schemat leczenia, aby osiągnąć klinicznie znaczące działanie przeciwnowotworowe?

Terapia chirurgiczna jest niezbędna w niektórych przypadkach, gdy konieczne jest wzmocnienie mechaniczne, takich jak zbliżające się lub występujące złamanie patologiczne, ale ma niewielkie znaczenie w terapii paliatywnej ze względu na inwazyjność i potencjalne powikłania. Dlatego skuteczniejszy sposób leczenia miejscowego przerzutów do kości mógłby znacząco poprawić jakość życia.

Niedawno przezskórne procedury miejscowej ablacji guza, takie jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej i krioterapia, okazały się obiecujące w leczeniu przerzutowych zmian kostnych.

MRI Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) to całkowicie nieinwazyjna technologia ablacji termicznej. HIFU jest w stanie skoncentrować ultradźwiękowe fale ciśnieniowe w określonym obszarze bez fizycznej penetracji ciała. Zbiegająca się fala ciśnienia ultradźwiękowego jest przekształcana na energię cieplną na określonej głębokości, powodując miejscowe ogrzewanie w ognisku. Wzrost temperatury jest proporcjonalny do przesunięcia częstotliwości rezonansu protonów, dlatego obrazowanie MR zapewnia dokładną technikę definiowania celu i kontroli osadzania energii. Terapia zogniskowanych ultradźwięków pod kontrolą rezonansu magnetycznego jest wykonywana w leczeniu mięśniaków macicy (mięśniaków macicy). Ostatnio metoda uzyskała zarówno autoryzację AMAR, jak i FDA oraz aprobatę CE dla tego wskazania.

Zaplecze techniczne: interwencja pod kontrolą rezonansu magnetycznego

Od czasu pierwszego doniesienia o biopsji pod kontrolą rezonansu magnetycznego w 1986 r. obserwuje się rosnące zainteresowanie interwencjami pod kontrolą rezonansu magnetycznego. Bariery techniczne, takie jak niedostępność pacjenta podczas obrazowania i brak instrumentów kompatybilnych z MR (igły, nożyczki itp.) zostały w dużej mierze usunięte. Obecnie większość interwencji pod kontrolą rezonansu magnetycznego jest wykonywana w konwencjonalnych skanerach z zamkniętym otworem, obok obrazowania diagnostycznego. Ponadto wskazówki dotyczące MRI są opłacalnym podejściem do wykonywania tych minimalnie inwazyjnych procedur iw wielu przypadkach mogą zastąpić bardziej inwazyjne i szpitalne procedury.

Nowe możliwości: integracja obrazowania MR z terapią Do niedawna kontrola niszczącego odkładania energii była nierozwiązanym problemem w leczeniu nowotworów. Jednym z największych potencjałów MRI jest monitorowanie dostarczania różnych niszczycielskich energii. Monitorowanie termiczne jest szczególnie ważnym zastosowaniem interwencyjnego MRI. Techniki ablacji termicznej wymagają nie tylko dobrej lokalizacji i celowania, ale także ilościowej czasoprzestrzennej kontroli odkładania się energii, co z kolei wymaga monitorowania zmian termicznych i wynikających z nich zmian w tkankach.

Hipertermia polega na niewielkim podwyższeniu temperatury (około 41°C), co wymaga stosunkowo długiego jednorodnego leczenia termicznego guzów litych. Głównym założeniem hipertermii jest to, że komórki nowotworowe mają większą wrażliwość na uszkodzenia termiczne niż normalne. Czułość temperaturową różnych parametrów MRI (T1, dyfuzja i przesunięcie chemiczne) można wykorzystać do wykrywania zmian temperatury w krytycznym zakresie temperatur. W porównaniu z hipertermią chirurgia termiczna wykorzystuje temperatury powyżej 55-60°C, ale tylko przez krótki czas.

Powyżej 55-60°C białka ulegają denaturacji, a powstająca koagulacja termiczna powoduje nieodwracalne uszkodzenie tkanek. Odpowiednie sekwencje MRI mogą ukazać prawidłowe marginesy otaczające zmiany termiczne, w których podwyższenie temperatury jest wciąż zbyt niskie, aby spowodować martwicę komórek, a co najważniejsze, mogą różnicować przemiany fazowe tkanek.

Ponieważ MRI umożliwia monitorowanie, pojawiły się nowe możliwości śródmiąższowej terapii laserowej, krio- lub ablacji RF oraz skoncentrowanego ultradźwięku o wysokiej intensywności w leczeniu różnych nowotworów.

Skoncentrowane ultradźwięki o wysokim natężeniu (HIFU) Wykazano, że metoda obrazowania ultrasonograficznego do prowadzenia procedur minimalnie inwazyjnych została wykazana w różnych zaburzeniach, ale ponadto ma ona znaczny potencjał wywoływania martwicy skrzepowej w odsłoniętej tkance przez skoncentrowaną sonikację o dużej mocy. Poprzez skupienie wiązek ultradźwiękowych o dużej mocy w pewnej odległości od źródła, można osiągnąć całkowitą martwicę tkanek leżących w obrębie ogniska bez uszkodzenia struktur w innym miejscu na drodze wiązki.

Ponieważ diagnostyczne obrazy ultrasonograficzne nie są wystarczająco czułe, aby kierować termoterapią zogniskowanych ultradźwięków, do kierowania tą interwencją zastosowano MRI. Wykazano, że termometry MRI oparte na zależnej od temperatury częstotliwości rezonansowej protonów dokładnie odzwierciedlają zmiany termiczne w tkance. Obecnie klinicznie stosowane są dwa rodzaje metod HIFU: ablacja punkt po punkcie i ablacja wolumetryczna, ta ostatnia uważana jest za bardziej wydajną energetycznie.

Badania kliniczne HIFU w przerzutach do kości wykazały, że metoda ta jest bezpieczna i daje skuteczną redukcję dolegliwości bólowych pacjentów. Wydaje się, że do tej pory nie oceniono krótko- i długoterminowego wpływu na objętość i morfologię guza.

Cele badania

HIFU pod kontrolą MRI zostało wykorzystane do leczenia przerzutowych i zginających się guzów kości. Jednak brakuje szczegółowych informacji na temat wpływu leczenia na ból, objętość guza i ogólnoustrojowe procesy immunologiczne, a także nie ma prospektywnych badań dotyczących tych zagadnień. Ponadto nie ma randomizowanego badania porównującego terapię HIFU z radioterapią. Brak jest danych dotyczących planowania terapii HIFU z wykorzystaniem oprogramowania do planowania terapii.

Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności HIFU pod kontrolą MRI w leczeniu przerzutowych guzów kości:

• Bezpieczeństwo: Dalsza ocena częstości występowania i ciężkości zdarzeń niepożądanych związanych z terapią MRI-HIFU przy użyciu nowatorskiej techniki chłodzenia.
• Skuteczność: Aby określić efekt leczenia MRI-HIFU przerzutowych guzów kości. Skuteczność zostanie określona na podstawie poziomu złagodzenia bólu (mierzonego za pomocą Wizualnej Skali Analogowej; VAS), zmniejszenia dawki leków przeciwbólowych/opiatów i poprawy jakości życia (mierzonej za pomocą kwestionariusza SF36, w języku fińskim) od wartości początkowej do 24 tygodni po zabieg HIFU.

To badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, dwuramienne, nierandomizowane badanie (gdzie jedno ramię będzie składać się z grupy HIFU, a drugie z grupy RT). Później można by przeprowadzić szersze randomizowane badanie z dwoma ramionami, porównujące wyniki między HIFU i RT. Co więcej, niniejsze badanie jest zgodne z „Międzynarodową grupą roboczą ds. konsensusu w zakresie przerzutów do kości” w sprawie pomiaru punktu końcowego dla przyszłych badań klinicznych, która została utworzona w 2012 r. we współpracy z Amerykańskim Towarzystwem Radiologii Terapeutycznej i Onkologii (ASTRO), Europejskim Towarzystwem Radiologii Terapeutycznej i Onkologii ( ESTRO) oraz Kanadyjskie Stowarzyszenie Promieniowania Onkologicznego (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 kwietnia 2012;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12 kwietnia)

Konkretne cele:

1. Przeciwbólowy. Zmiana w łagodzeniu bólu przez pacjenta zostanie oceniona za pomocą Wizualnej Skali Analogowej (VAS), natomiast jakość życia leczonego pacjenta zostanie oceniona za pomocą kwestionariusza jakości życia. Oceny te będą przeprowadzane na początku badania, w dniu leczenia iw każdym punkcie czasowym obserwacji.
2. Zostaną również zebrane dodatkowe dane dotyczące dawkowania i częstości stosowania środków przeciwbólowych w leczeniu bólu wywołanego przez nowotwór kości z przerzutami.
3. Wpływ na ogólnoustrojowe procesy immunologiczne, takie jak markery nowotworowe i cytokiny, będzie monitorowany za pomocą powtarzanych próbek krwi.
4. Względne bezpieczeństwo zostanie ocenione przy użyciu wspólnego opisu znaczących powikłań klinicznych dla pacjentów leczonych w tym badaniu. To badanie zostanie przeprowadzone na skanerach MR 1,5T lub 3T.
5. Czasowy wpływ HIFU na tkankę obserwowany w obrazowaniu podłużnym.

Ostatecznym celem tego projektu jest stworzenie multidyscyplinarnego środowiska miniinwazyjnego przy użyciu aparatu do obrazowania MR 3 T ze zintegrowanym skoncentrowanym ultradźwiękiem o wysokiej intensywności.

Ostatecznie, w nadchodzących latach, celem jest opracowanie i kliniczna walidacja interwencji HIFU pod kontrolą MR oraz umieszczenie potencjalnej opcji leczenia w perspektywie klinicznej, tj. w odniesieniu do kosztów, wskaźnika zachorowalności i wyniku w następujących zaburzeniach

• przerzutowa choroba kości
• kostniaki korowe i śródstawowe
• pojedyncze zmiany agresywne (guz olbrzymiokomórkowy) lub złośliwe (plazmocytoma).

Selekcja pacjentów oraz obrazowanie przed- i pooperacyjne Do tej pierwszej fazy włączamy pacjentów z bólem nieuleczalnym pomimo zastosowania odpowiednich leków przeciwbólowych i radioterapii. Pacjenci ci nie powinni mieć zaplanowanych do leczenia więcej niż trzech przerzutów do kości, a źródło bólu powinno jednoznacznie lokalizować się w przerzucie, który uważa się za nadźwiękowiony. Ponieważ jest to badanie wstępne, lokalizacja anatomiczna powinna być stosunkowo łatwo dostępna, tj. przerzuty powinny znajdować się w okolicy miednicy, barków lub kończyn. Kryteria wykluczenia obejmują rozsiane rozprzestrzenianie się choroby do kości, a źródło bólu nie jest zlokalizowane w przerzutach. Również bliskie sąsiedztwo głównego nerwu lub tętnicy jest uważane za kryterium wykluczenia. Inne przeciwwskazania to klasa ASA wyższa niż II, gdy wymagane jest znieczulenie podczas zabiegu, alergia na środek kontrastowy MRI lub środki znieczulające.

Jednostka MRI, system HIFU i sonikacja. Jako nowatorska platforma terapii sterowanej obrazem dla skanera 3-T (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Holandia) wykorzystamy całkowicie nieinwazyjną platformę skoncentrowanych ultradźwięków o wysokiej intensywności pod kontrolą rezonansu magnetycznego (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finlandia) do wykonywania i przestudiuj leczenie. Blat stołu do ultradźwięków o wysokiej intensywności (HIFU) zawiera 256-elementowy przetwornik HIFU z układem fazowym (ogniskowa 140 mm, pracująca z częstotliwością 1,2 MHz). System ma różne elipsoidalne objętości zabiegowe o średnicy przekroju od 2 do 12 mm.

Przygotowanie pacjenta obejmuje korzystnie zwięzłą sedację np. z fentanylem i midazolamem. Jednak optymalne uśmierzanie bólu jest zawsze indywidualne i opiera się na wzajemnym porozumieniu pacjenta i anestezjologa specjalizującego się w łagodzeniu bólu.

Po obrazowaniu MR przed sonikacją docelowa objętość jest określana przez radiologa, a efekt termiczny jest oceniany przez dostawcę dostarczonych sekwencji impulsów (echo szybkiego pola z obrazowaniem echa planarnego), które umożliwiają przesunięcie częstotliwości rezonansu protonów (PRFS) MR metoda termometryczna. Temperatura powinna przekraczać 55 stopni dla każdej objętości, aby uzyskać koagulację termiczną powodującą nieodwracalne uszkodzenie tkanek.

Aktualny stan prac Na początku 2016 roku zainstalowano oprzyrządowanie magnetyczne i sonikacyjne, a obecnie MRI służy do badań klinicznych oraz terapii HIFU mięśniaków macicy (mięśniaków).

Znaczenie kliniczne Zogniskowane ultradźwięki o wysokiej intensywności pod kontrolą rezonansu magnetycznego mogą stać się oszczędnym zastosowaniem klinicznym rezonansu magnetycznego, ponieważ integrują obrazowanie z terapią. Brak promieniowania jonizującego, lepsza wizualizacja celu przy zmniejszonym ryzyku urazu i mają bezpośredni wpływ na opiekę nad pacjentem, ostatecznie prowadząc do poprawy jakości życia.

Środowisko i zasoby instytucjonalne Centrum obrazowania w południowo-zachodniej Finlandii jest ośrodkiem diagnostycznym szpitala uniwersyteckiego w Turku, zatrudniającym 60 radiologów akademickich i personel pomocniczy. Klinika Onkologii posiada bogate doświadczenie w badaniach onkologicznych i obrazowaniu z nimi związanym. Zespół kierowany przez docenta Roberto Blanco Sequeirosa ma dostęp do urządzeń skanujących, które zostaną wykorzystane w projekcie. Centrum przetwarzania obrazu w południowo-zachodniej Finlandii zapewni narzędzia programistyczne i komputery wymagane do realizacji projektu. Ponadto prof. Heikki Minn, dyrektor oddziału onkologii, jest głównym współpracownikiem i współkierownikiem badań. Ułatwi to odpowiednią selekcję pacjentów i monitorowanie podmiotów badawczych. Ścisła współpraca będzie prowadzona z Karolinska Institutet, gdzie podobny projekt jest realizowany pod kierownictwem profesora Seppo Koskinena.

Względy etyczne Odpowiednią zgodę etyczną na proponowane badania kliniczne uzyskano od komisji etycznej w Szpitalu Uniwersyteckim w Turku w Turku. Badania kliniczne rozpoczną się dopiero po uzyskaniu zezwolenia organizacyjnego. Istotne informacje o pacjencie zostaną zanonimizowane i chronione w oddzielnym elektronicznym magazynie, który będzie chroniony za pomocą szyfrowania i specyficznych dla badacza danych logowania.

Finansowanie Projekt ma początkowe finansowanie z funduszy EVO. Zastosowano dodatkowe finansowanie ze szwedzkiego funduszu ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)