뼈 전이의 MR 영상 유도 고강도 집중 초음파(HIFU) 치료

임상 배경

뼈 전이는 심각한 이환율과 삶의 질 손상을 초래하는 주요 합병증을 유발합니다. 뼈 전이의 가장 흔한 원발성 종양은 전립선암, 폐암 및 유방암입니다. 이 세 사람은 미국에서 가장 높은 암 발생률을 보이며 사망 시 뼈 전이 유병률이 최대 85%입니다. 이러한 골성 병변의 통증은 기계적 또는 화학적 요인과 관련될 수 있습니다. 골막 또는 인접한 신경 구조에 대한 압력 효과는 국소 또는 방사성 통증을 유발할 수 있습니다. 파골 세포 활동에 의한 국소 골 용해로 인한 출혈은 국소 신경뿐만 아니라 내골 신경을 자극할 수 있는 bradykinin, 프로스타글란딘, 히스타민 및 물질 P의 국소 방출을 유발합니다.

골전이성 질환 환자의 기대 수명은 다양하지만 다발성 골수종, 유방암 또는 전립선암 환자의 경우 훨씬 더 길어질 수 있습니다. 따라서 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있고 외래 환자 한 명에서 수행할 수 있는 효과적인 국소 치료법을 찾는 것이 도움이 될 것입니다.

뼈 전이의 현재 치료

골 전이에 대한 현재 및 새로운 치료법은 방사선 요법, 전신 화학 요법(세포 독성, 호르몬 및 방사성 핵종), 외과적 안정화 및 경피적 종양 제거와 같은 여러 범주에서 고려될 수 있습니다. 이러한 치료는 단독으로 적용될 수도 있지만 자주 조합되어 적용될 수도 있습니다.

외부 빔 방사선 요법(EBRT)은 골전이의 주요 치료법 중 하나입니다. 방사선 요법은 통증을 유발하는 국소 종양 및 염증 세포를 파괴함으로써 효과를 창출합니다. 통증을 완화하고 골전이성 질환을 조절하기 위한 방사선 요법의 효과는 잘 확립되어 있지만, 최소 12주 동안 생존한 환자의 경우 상당한 재발률이 있습니다. 또한 통증 완화는 종종 보조적이고 지속적인 약물로 이어지는 차선책입니다. 따라서 "순 통증 완화"는 치료 후 전체 수명 동안 통증 완화의 목표보다 적습니다. 또한, 투여할 수 있는 방사선의 양에도 한계가 있어 임상종양 치료에서 문제가 됩니다.

화학요법은 다수의 신생물, 약물 및 환자 관련 요인과 관련된 뼈 전이에 다양한 영향을 미칩니다. 방사성 핵종과 비포스파네이트를 사용한 보다 새로운 전신 치료는 어느 정도 성공을 거두었습니다. 보다 최근에는 재조합 오스테오프로테게린과 항부갑상선 호르몬 관련 단백질 단클론 항체의 개발이 뼈 전이 환자의 치료를 위한 유망한 새로운 옵션을 나타냅니다. 그러나 치료의 잠재적인 부작용 및 최적의 전신 작용제 사용에 관한 답변되지 않은 질문과 같이 고려해야 할 중요한 요소가 많이 있습니다. 임상적으로 의미 있는 항종양 효과?

임박하거나 발생한 병적 골절과 같이 기계적 강화가 필요한 특정 경우에는 외과 적 치료가 필수적이지만 침습성 및 잠재적 합병증으로 인해 완화 치료에는 거의 역할이 없습니다. 따라서 뼈 전이에 대한 보다 효과적인 국소 치료 양식은 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있습니다.

보다 최근에는 고주파 절제 및 냉동 요법과 같은 국소 종양 절제를 위한 경피적 절차가 전이성 뼈 병변의 치료에 유망한 것으로 나타났습니다.

MRI 유도 고강도 집속 초음파(HIFU)는 열 절제를 위한 완전히 비침습적인 기술입니다. HIFU는 신체의 물리적 침투 없이 초음파 압력파를 지정된 영역에 집중시킬 수 있습니다. 수렴하는 초음파 압력파는 특정 깊이에서 열 에너지로 변환되어 초점에서 국부적으로 가열됩니다. 온도 상승은 양성자 공명 주파수 이동에 비례하므로 MR 영상은 대상 정의 및 에너지 침착 제어를 위한 정확한 기술을 제공합니다. MRI 유도 집속 초음파 요법은 자궁 근종(유섬유종) 치료에 시행되고 있습니다. 최근에 이 방법은 AMAR 승인과 FDA 승인, 해당 적응증에 대한 CE 승인을 모두 획득했습니다.

기술적 배경: MR 안내 개입

1986년 MR 유도 생검이 처음 보고된 이후 MR 유도 개입에 대한 관심이 증가했습니다. 영상 촬영 시 환자에게 접근하기 어렵고 MR 호환 기구(바늘, 가위 등) 부족 등 기술적 장벽이 상당부분 해소됐다. 오늘날 대부분의 MR 유도 개입은 진단 영상과 함께 기존의 폐쇄형 보어 스캐너에서 이루어집니다. 또한 MRI 안내는 이러한 최소 침습 절차를 수행하기 위한 비용 효율적인 접근 방식이며 대부분의 경우 보다 침습적이고 입원 환자 기반 절차를 대체할 수 있습니다.

새로운 가능성: MR 영상과 치료의 통합 최근까지 파괴적인 에너지 침착 제어는 종양 치료에서 해결되지 않은 문제였습니다. MRI의 가장 큰 잠재력 중 하나는 다양한 파괴 에너지의 전달을 모니터링하는 것입니다. 열 모니터링은 중재적 MRI의 특히 중요한 응용 분야입니다. 열 절제 기술은 우수한 국소화 및 표적화뿐만 아니라 에너지 증착의 정량적 시공간적 제어를 필요로 하며, 이는 차례로 열적 변화 및 결과적인 조직 변경의 모니터링을 필요로 합니다.

온열요법은 약간의 온도 상승(약 41°C)을 기반으로 하며, 이는 고형 종양의 상대적으로 긴 균일한 열 치료를 필요로 합니다. 온열 요법의 주요 가정은 악성 세포가 정상 세포보다 열 손상에 더 민감하다는 것입니다. 다양한 MRI 매개변수(T1, 확산 및 화학적 이동)의 온도 민감도는 임계 온도 범위 내에서 온도 변화를 감지하는 데 활용할 수 있습니다. 온열요법과 비교하여 열 수술은 55-60°C 이상의 온도를 사용하지만 짧은 기간 동안만 사용합니다.

55-60 °C 이상에서는 단백질이 변성되고 그로 인한 열응고로 인해 돌이킬 수 없는 조직 손상이 발생합니다. 적절한 MRI 시퀀스는 온도 상승이 여전히 세포 괴사를 유발하기에는 너무 낮은 열 병변 주변의 정상 마진을 보여줄 수 있으며, 가장 중요한 것은 조직 상 전이를 구별할 수 있습니다.

MRI가 모니터링을 가능하게 했기 때문에 간질 레이저 치료, 냉동 또는 RF 절제 및 다양한 종양의 고강도 집속 초음파 치료에 대한 새로운 가능성이 나타났습니다.

고강도 집속 초음파(HIFU) 최소 침습 절차의 안내를 위한 초음파 이미징 양식의 능력은 다양한 장애에서 나타났지만, 또한 고출력 집속 초음파 처리에 의해 노출된 조직에서 응고 괴사를 일으킬 수 있는 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 소스에서 멀리 떨어진 곳에 고출력 초음파 빔을 집중시킴으로써 빔 경로의 다른 구조에 손상을 주지 않고 초점 볼륨 내에 있는 조직의 전체 괴사를 달성할 수 있습니다.

진단용 초음파 영상은 집중 초음파 열 치료를 안내하기에 충분히 민감하지 않기 때문에 MRI가 이 개입을 안내하는 데 사용되었습니다. 온도에 따른 양성자 공명 주파수를 기반으로 하는 MRI 온도계는 조직의 열 변화를 정확하게 반영하는 것으로 나타났습니다. 현재 두 가지 유형의 HIFU 방법이 임상적으로 사용됩니다: 지점별 절제 및 체적 절제, 후자는 더 에너지 효율적인 것으로 간주됩니다.

뼈 전이에 대한 HIFU의 임상 시험은 이 방법이 안전하고 환자의 통증을 효과적으로 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 종양의 부피와 형태에 대한 단기 및 장기 효과는 지금까지 평가되지 않은 것 같습니다.

연구 목적

MRI 유도 HIFU는 전이성 및 굽은 뼈 종양을 치료하는 데 사용되었습니다. 그러나 통증, 종양의 부피, 전신 면역학적 과정에 대한 치료 효과에 대한 자세한 정보가 부족하고 이에 대한 전향적 연구도 전무하다. 또한 HIFU 요법과 방사선 요법을 비교한 무작위 연구는 없습니다. 치료 계획 소프트웨어를 활용한 HIFU 치료 계획에 대한 데이터는 없습니다.

이 시험의 주요 목적은 전이성 골종양 치료에서 MRI 유도 HIFU의 효과를 평가하는 것입니다.

• 안전성: 새로운 냉각 기술을 사용하여 MRI-HIFU 요법과 관련된 이상 반응의 발생률과 중증도를 추가로 평가합니다.
• 유효성: 전이성 골종양의 MRI-HIFU 치료 효과를 확인합니다. 효능은 기준선에서 최대 24주 후까지 통증 완화 수준(시각 아날로그 척도(VAS)로 측정), 진통제/아편제 감소 및 삶의 질 향상(핀란드어로 SF36 설문지로 측정)에 따라 결정됩니다. 하이푸 시술.

이 연구는 전향적, 2개 부문, 비무작위 연구로 설계되었습니다(한 부문은 HIFU 그룹으로 구성되고 다른 부문은 RT 그룹으로 구성됨). 나중에 HIFU와 RT 사이의 결과를 비교하는 더 넓은 무작위 두 팔 연구를 실행할 수 있습니다. 또한 이번 연구는 미국 치료방사선종양학회(ASTRO), 유럽치료방사선종양학회(European Society for Therapeutic Radiology and Oncology)와 공동으로 2012년 설립된 미래 임상시험을 위한 평가변수 측정에 관한 "국제 골전이 컨센서스 작업반(International Bone Metastases Consensus Working Party)"을 따른다. ESTRO) 및 캐나다 방사선종양학회(CARO)(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012년 4월 1일;82(5):1730-7. 도이: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011년 4월 12일.)

구체적인 목표:

1. 통증 완화. 환자 통증 완화의 변화는 시각적 아날로그 척도(VAS)로 평가되는 반면 치료받은 환자 삶의 질은 삶의 질 설문지로 평가됩니다. 이러한 평가는 기준선, 치료일 및 각 후속 시점에서 수행됩니다.
2. 전이성 골종양 유도 통증의 관리를 위한 진통제 소비의 용량 및 빈도에 관한 추가 데이터도 수집됩니다.
3. 종양 마커 및 사이토카인과 같은 전신 면역학적 과정에 대한 영향은 반복된 혈액 샘플을 통해 모니터링됩니다.
4. 상대 안전성은 본 연구에서 치료받은 환자에 대한 중대한 임상 합병증에 대한 일반적인 설명을 사용하여 평가됩니다. 이 연구는 1.5T 또는 3T MR 스캐너에서 수행됩니다.
5. 세로 이미징으로 관찰된 조직에 대한 HIFU의 시간적 효과.

이 프로젝트의 궁극적인 목표는 고강도 집속 초음파가 통합된 3T MR 이미저를 사용하여 다학제적 미니 침습 환경을 구축하는 것입니다.

궁극적으로 앞으로 몇 년 동안 목표는 MR 유도 HIFU 중재를 개발 및 임상적으로 검증하고 잠재적인 치료 옵션을 임상적 관점, 즉 비용, 이환율 및 다음 장애의 결과와 관련하여 배치하는 것입니다.

• 전이성 뼈 질환
• 피질 및 관절 내 유골 골종
• 단일 공격성(거대 세포 종양) 또는 악성(형질세포종) 병변

환자 선택 및 수술 전후 이미징 이 첫 번째 단계에서는 적절한 진통제 및 방사선 요법 치료에도 불구하고 난치성 통증이 있는 환자를 포함합니다. 이 환자들은 치료를 위해 계획된 뼈 전이가 3개 이상 있어서는 안 되며, 통증의 원인은 초음파 처리된 것으로 간주되는 전이에 명확하게 국한되어야 합니다. 이것은 예비 연구이므로 해부학적 위치는 상대적으로 쉽게 접근할 수 있어야 합니다. 즉, 전이는 골반 부위, 어깨 또는 사지에 위치해야 합니다. 제외 기준에는 질병이 뼈에 광범위하게 퍼지고 통증의 원인이 전이에 국한되지 않는 것이 포함됩니다. 또한 주요 신경 또는 동맥의 근접성은 제외 기준으로 간주됩니다. 다른 금기 사항으로는 절차 중 마취가 필요한 경우 II보다 큰 ASA 등급, MRI 조영제 또는 마취제에 대한 알레르기가 있습니다.

MRI 장치, HIFU 시스템 및 초음파 처리. 3-T 스캐너(Ingenia, Philips Healthcare, Best, The Netherlands)를 위한 새로운 이미지 가이드 치료 플랫폼으로서 완전히 비침습적인 MRI 가이드 High Intensity Focused Ultrasound 플랫폼(Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, 핀란드)을 활용하여 수행할 것입니다. 그리고 치료법을 연구합니다. 고강도 집속 초음파(HIFU) 테이블 상단에는 256개 요소 위상 배열 HIFU 변환기(초점 거리 140mm, 1.2MHz에서 작동)가 있습니다. 이 시스템은 단면 직경이 2~12mm인 다양한 타원체 치료 용적을 가지고 있습니다.

환자 준비는 바람직하게는 간결한 진정제를 포함합니다. 펜타닐과 미다졸람. 그러나 최적의 통증 완화는 항상 개별적이며 환자와 통증 완화 전문 마취과 의사의 상호 합의를 기반으로 합니다.

초음파 처리 전 MR 영상 촬영 후, 표적 체적은 방사선 전문의가 정의하고 열 효과는 양성자 공명 주파수 편이(PRFS) MR을 가능하게 하는 펄스 시퀀스(에코 평면 영상을 사용한 고속 필드 에코)를 제공하는 공급업체에서 평가합니다. 온도계 방법. 돌이킬 수 없는 조직 손상을 일으키는 열 응고를 달성하기 위해서는 온도가 각 볼륨에 대해 55도 이상에 도달해야 합니다.

작업 현황 2016년 초 자석 및 초음파 기기가 설치되었으며 현재 MRI는 임상 검사 및 자궁 근종(유섬유종)의 HIFU 치료에 사용됩니다.

임상적 중요성 MRI 유도 고강도 집속 초음파는 이미징과 치료를 통합하므로 비용을 절감하는 MR의 임상 응용 프로그램이 될 가능성이 있습니다. 전리 방사선 부족, 부상 위험 감소로 표적 시각화 개선, 환자 치료에 직접적인 영향을 주어 결국 삶의 질 향상으로 이어집니다.

기관 환경 및 리소스 South West Finland Imaging 센터는 60명의 학술 방사선 전문의와 지원 직원이 있는 Turku 대학 병원의 진단 허브입니다. 종양학과는 종양학 연구 및 관련 이미징에 대한 광범위한 경험을 보유하고 있습니다. Docent Roberto Blanco Sequeiros가 이끄는 팀은 프로젝트에서 사용될 스캐닝 시설에 접근할 수 있습니다. 사우스 웨스트 핀란드 이미징 센터는 프로젝트에 필요한 소프트웨어 개발 도구와 컴퓨터를 제공할 것입니다. 또한 종양학과장인 Heikki Minn 교수가 연구의 주요 협력자이자 Co-PI입니다. 이것은 적절한 환자 선택과 연구 주제의 모니터링을 용이하게 할 것입니다. Seppo Koskinen 교수의 리더십으로 유사한 프로젝트가 진행 중인 Karolinska 연구소와 긴밀한 협력이 수행될 것입니다.

윤리적 고려 제안된 임상 연구에 대한 해당 윤리적 승인은 투르쿠에 있는 투르쿠 대학 병원의 윤리 위원회에서 획득했습니다. 임상 연구는 조직 허가를 얻은 후에만 시작됩니다. 관련 환자 정보는 암호화 및 연구자별 로그인 데이터로 보호되는 별도의 전자 저장소에서 익명으로 보호됩니다.

펀딩 프로젝트는 EVO 펀딩에서 초기 펀딩을 받습니다. 스웨덴 ALF-2017 기금(Anslag forskning, utveckling och utbildning)에서 추가 기금이 적용되었습니다.