MR Imaging-geleide High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) therapie van botmetastasen

Klinische achtergrond

Botmetastasen geven aanleiding tot grote complicaties die leiden tot significante morbiditeit en aantasting van de levenskwaliteit. De meest voorkomende primaire vorm van botmetastase is prostaat-, long- en borstcarcinoom. Deze drie hebben de hoogste incidentie van kanker in de VS met tot 85% prevalentie van botmetastasen op het moment van overlijden. Pijn van deze botlaesies kan verband houden met mechanische of chemische factoren. Drukeffecten op het periosteum of aangrenzende neurale structuren kunnen lokale of uitstralende pijn veroorzaken. Bloeding door lokale botosteolyse door osteoclastische activiteit veroorzaakt een lokale afgifte van bradykinine, prostaglandinen, histamine en substantie P die zowel de endosteale zenuwen als de lokale zenuwen kunnen irriteren.

De levensverwachting van patiënten met botmetastasen is variabel, maar kan aanzienlijk langer zijn voor patiënten met multipel myeloom, borst- of prostaatkanker. Daarom zou het gunstig zijn om een ​​effectieve lokale therapie te vinden die de kwaliteit van leven van de patiënt kan verbeteren en die kan worden gedaan tijdens een enkele poliklinische zitting.

Huidige behandeling van botmetastasen

De huidige en opkomende behandelingen voor botmetastasen kunnen in verschillende categorieën worden overwogen: radiotherapie, systemische chemotherapie (cytotoxische, hormonale en radionucliden), chirurgische stabilisatie en percutane tumorablatie. Deze behandelingen kunnen afzonderlijk maar ook vaak in combinatie worden toegepast.

Externe bestralingstherapie (EBRT) is een van de belangrijkste behandelingen voor botmetastasen. Bestralingstherapie creëert zijn effect door de lokale tumor en ontstekingscellen te vernietigen die verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van pijn. Hoewel het effect van radiotherapie om pijn te verlichten en osseuze metastatische ziekte onder controle te houden goed is vastgesteld, is er een aanzienlijk terugvalpercentage bij patiënten die ten minste 12 weken hebben overleefd. Ook de pijnstilling is vaak suboptimaal wat leidt tot aanvullende en aanhoudende medicatie. Daarmee is de 'netto pijnstilling' minder dan het doel van pijnstilling voor de totale levensduur na behandeling. Ook is er een grens aan hoeveel bestraling gegeven mag worden, dit vormt een probleem in de klinische oncologische zorg.

Chemotherapie heeft een variabel effect op botmetastasen gerelateerd aan een aantal neoplasmata, geneesmiddel- en patiëntgerelateerde factoren. Nieuwere systemische behandelingen met radionucliden en bisfosfanaten hebben enig succes opgeleverd. Meer recentelijk vormen de ontwikkeling van recombinant osteoprotegerine en een anti-parathyroïdhormoon-gerelateerd eiwit monoklonaal antilichaam veelbelovende nieuwe opties voor de behandeling van patiënten met botmetastasen. Er zijn echter een aantal belangrijke factoren waarmee rekening moet worden gehouden, zoals mogelijke bijwerkingen van de behandeling en onbeantwoorde vragen over het optimale gebruik van systemische middelen: wanneer moet de behandeling beginnen, hoe lang moet de behandeling worden voortgezet en wat zijn de optimale dosis en het optimale schema om te bereiken klinisch betekenisvolle antitumoreffecten?

Chirurgische therapie is essentieel in bepaalde gevallen waarin mechanische versterking nodig is, zoals een dreigende of opgetreden pathologische fractuur, maar het speelt weinig rol bij palliatieve therapie vanwege invasiviteit en mogelijke complicaties. Daarom zou een effectievere modaliteit van lokale behandeling van botmetastasen de kwaliteit van leven aanzienlijk kunnen verbeteren.

Meer recentelijk zijn percutane procedures voor lokale tumorablatie, zoals radiofrequente ablatie en cryotherapie, veelbelovend gebleken bij de behandeling van metastatische botlaesies.

MRI Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is een volledig niet-invasieve technologie voor thermische ablatie. HIFU is in staat om ultrasone drukgolven te concentreren op een bepaald gebied zonder enige fysieke penetratie van het lichaam. De convergerende ultrasone drukgolf wordt op de specifieke diepte omgezet in thermische energie, wat resulteert in lokale verwarming in het brandpunt. Temperatuurverhoging is evenredig met de protonresonantiefrequentieverschuiving, daarom biedt MR-beeldvorming een nauwkeurige techniek voor doeldefinitie en controle van energieafzetting. MRI-geleide gerichte ultrasone therapie wordt uitgevoerd bij de behandeling van baarmoederleiomyomen (vleesbomen). Onlangs heeft de methode zowel AMAR-goedkeuring als FDA-goedkeuring verkregen, en CE-goedkeuring voor die indicatie.

Technische achtergrond: MR-geleide interventie

Sinds het eerste rapport van MR-geleide biopsie in 1986 is er een toenemende belangstelling voor MR-geleide interventies. Technische barrières, zoals de onbereikbaarheid voor de patiënt tijdens de beeldvorming en het ontbreken van MR-compatibele instrumenten (naalden, scharen, enz.) zijn grotendeels opgelost. Tegenwoordig worden naast diagnostische beeldvorming de meeste MR-geleide interventies uitgevoerd in conventionele scanners met gesloten boorgat. MRI-begeleiding is ook een kosteneffectieve benadering om deze minimaal invasieve procedures uit te voeren en kan in veel gevallen de meer invasieve en klinische procedures vervangen.

Nieuwe mogelijkheden: integratie van MR-beeldvorming met therapie Tot voor kort was de beheersing van destructieve energiedepositie een onopgelost probleem bij de behandeling van tumoren. Een van de grootste mogelijkheden van MRI is het monitoren van de levering van verschillende destructieve energieën. Thermische monitoring is een bijzonder belangrijke toepassing van interventionele MRI. Thermische ablatietechnieken vereisen niet alleen goede lokalisatie en doelgerichtheid, maar ook kwantitatieve spatiotemporele controle van energiedepositie, wat op zijn beurt monitoring van de thermische veranderingen en de resulterende weefselveranderingen vereist.

Hyperthermie is gebaseerd op een lichte temperatuurstijging (ongeveer 41°C), wat een relatief lange homogene thermische behandeling van solide tumoren vereist. De belangrijkste aanname van hyperthermie is dat kwaadaardige cellen gevoeliger zijn voor thermische schade dan normale cellen. De temperatuurgevoeligheid van verschillende MRI-parameters (T1, diffusie en chemische verschuiving) kan worden benut voor het detecteren van temperatuurveranderingen binnen het kritische temperatuurbereik. In vergelijking met hyperthermie gebruikt thermische chirurgie temperaturen boven 55-60° C, maar slechts voor een korte periode.

Boven 55-60 °C worden eiwitten gedenatureerd en de resulterende thermische coagulatie veroorzaakt onomkeerbare weefselschade. Geschikte MRI-sequenties kunnen de normale marges rond thermische laesies aantonen, waar de temperatuurverhoging nog steeds te laag is om celnecrose te veroorzaken, en, belangrijker nog, weefselfase-overgangen kunnen differentiëren.

Sinds MRI monitoring mogelijk maakt, zijn er nieuwe mogelijkheden ontstaan ​​voor interstitiële lasertherapie, cryo- of RF-ablatie en ultrageluidbehandeling met hoge intensiteit van verschillende tumoren.

High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Het vermogen van de ultrasone beeldvormingsmodaliteit voor begeleiding van minimaal invasieve procedures is aangetoond bij verschillende aandoeningen, maar bovendien heeft het een aanzienlijk potentieel om stollingsnecrose in blootliggend weefsel te veroorzaken door krachtige gefocuste sonicatie. Door ultrasone bundels met hoog vermogen op een afstand van de bron te focussen, kan totale necrose van weefsels die binnen het focale volume liggen worden bereikt zonder schade aan de structuren elders in het pad van de bundel.

Aangezien diagnostische echografiebeelden niet gevoelig genoeg zijn om gerichte ultrasone thermische therapie te begeleiden, is MRI gebruikt om deze interventie te begeleiden. Er is aangetoond dat MRI-thermometrie op basis van temperatuurafhankelijke protonresonantiefrequentie thermische veranderingen in weefsel nauwkeurig weergeeft. Momenteel worden twee soorten HIFU-methoden klinisch gebruikt: puntsgewijze ablatie en volumetrische ablatie, waarbij de laatste als energiezuiniger wordt beschouwd.

Klinische onderzoeken met HIFU bij botmetastasen hebben aangetoond dat de methode veilig is en een effectieve vermindering van pijn bij de patiënt geeft. De korte- en langetermijneffecten op het tumorvolume en de morfologie lijken tot nu toe niet te zijn geëvalueerd.

Doelstellingen van het onderzoek

MRI-geleide HIFU is gebruikt om effect te hebben bij de behandeling van uitgezaaide en bottumoren. Gedetailleerde informatie over het effect van de behandeling op pijn, het tumorvolume en de systemische immunologische processen ontbreekt echter, en er zijn geen prospectieve studies over deze kwesties. Verder is er geen gerandomiseerde studie die HIFU-therapie vergelijkt met bestralingstherapie. Er zijn geen gegevens over HIFU-therapieplanning met behulp van therapieplanningsoftware.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de effectiviteit van MRI-geleide HIFU bij de behandeling van uitgezaaide bottumoren:

• Veiligheid: om de incidentie en ernst van bijwerkingen geassocieerd met MRI-HIFU-therapie verder te evalueren met behulp van een nieuwe gekoelde techniek.
• Effectiviteit: Om het effect van MRI-HIFU-behandelingen van uitgezaaide bottumoren te bepalen. De werkzaamheid wordt bepaald door het niveau van pijnverlichting (zoals gemeten met de Visual Analog Scale; VAS), afname van analgetica/opiaat en verbeterde kwaliteit van leven (zoals gemeten met de SF36-vragenlijst, in het Fins) vanaf baseline tot 24 weken post HIFU-behandeling.

Deze studie is opgezet als een prospectieve, niet-gerandomiseerde studie met twee armen (waarbij de ene arm bestaat uit de HIFU-groep en de andere uit de RT-groep). Later zou een bredere gerandomiseerde studie met twee armen kunnen worden uitgevoerd waarin de uitkomsten tussen HIFU en RT worden vergeleken. Bovendien volgt deze studie de "International Bone Metastases Consensus Working Party" over eindpuntmeting voor toekomstige klinische proeven die in 2012 werd opgericht in samenwerking met de American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), de European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO), en de Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 april 2012;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 12 april 2011.)

Specifieke doelen:

1. Pijnstilling. De verandering in de pijnverlichting van de patiënt wordt beoordeeld met de Visual Analog Scale (VAS), terwijl de kwaliteit van leven van de behandelde patiënt wordt beoordeeld met de vragenlijst over de kwaliteit van leven. Deze beoordelingen zullen worden uitgevoerd bij aanvang, op de behandelingsdag en op elk follow-up-tijdstip.
2. Er zullen ook aanvullende gegevens worden verzameld met betrekking tot de dosering en frequentie van de consumptie van analgetica voor de behandeling van door gemetastaseerde bottumoren veroorzaakte pijn.
3. Het effect op systemische immunologische processen, zoals tumormarkers en cytokines, zal worden gevolgd via herhaalde bloedmonsters.
4. Relatieve veiligheid zal worden geëvalueerd aan de hand van een gemeenschappelijke beschrijving van significante klinische complicaties voor patiënten die in dit onderzoek worden behandeld. Deze studie zal worden uitgevoerd op de 1.5T of 3T MR-scanners.
5. Tijdelijk effect van HIFU op weefsel zoals waargenomen met longitudinale beeldvorming.

Het uiteindelijke doel van dit project is om een ​​multidisciplinaire mini-invasieve omgeving tot stand te brengen met behulp van een 3 T MR-imager met geïntegreerde hoge-intensiteit gefocusseerde echografie.

Uiteindelijk, in de komende jaren, is het doel om de MR-geleide HIFU-interventies te ontwikkelen en klinisch te valideren en de mogelijke behandelingsoptie in een klinisch perspectief te plaatsen, d.w.z. met betrekking tot kosten, morbiditeit en uitkomst bij volgende aandoeningen

• gemetastaseerde botziekte
• corticale en intra-articulaire osteoïd osteomen
• solitaire agressieve (gigantische celtumor) of kwaadaardige (plasmacytoma) laesies

Patiëntenselectie en pre- en postoperatieve beeldvorming In deze eerste fase includeren we patiënten met hardnekkige pijn ondanks de juiste analgetica en radiotherapiebehandeling. Deze patiënten mogen niet meer dan drie botmetastasen hebben gepland voor behandeling, en de bron van pijn moet ondubbelzinnig gelokaliseerd zijn in de metastase die wordt beschouwd als gesoniceerd. Omdat het om een ​​vooronderzoek gaat, dient de anatomische locatie relatief goed bereikbaar te zijn, d.w.z. de uitzaaiingen dienen zich in het bekkengebied, de schouders of in de extremiteiten te bevinden. Uitsluitingscriteria zijn onder meer ziekte die zich diffuus verspreidt naar botten en de bron van pijn is niet gelokaliseerd in de metastase. Ook wordt de nabijheid van een belangrijke zenuw of slagader als uitsluitingscriterium beschouwd. Andere contra-indicaties zijn onder meer ASA-klasse hoger dan II, wanneer anesthesie tijdens de procedure vereist is, allergie voor MRI-contrastmiddel of anesthetica.

MRI-eenheid, HIFU-systeem en sonicatie. Als een nieuw beeldgeleid therapieplatform voor een 3-T-scanner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Nederland) zullen we een volledig niet-invasief MRI-geleid High Intensity Focused Ultrasound-platform gebruiken (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finland) om en bestudeer de behandeling. Het HIFU-tafelblad (High Intensity Focused Ultrasound) herbergt een 256-elementen phased array HIFU-transducer (brandpuntsafstand van 140 mm, werkend op 1,2 MHz). Het systeem heeft verschillende ellipsvormige behandelingsvolumes met een dwarsdoorsnede van 2 tot 12 mm.

De voorbereiding van de patiënt omvat bij voorkeur beknopte sedatie, b.v. met fentanyl en midazolam. De optimale pijnstilling is echter altijd individueel en gebaseerd op wederzijdse overeenstemming tussen de patiënt en de in pijnstilling gespecialiseerde anesthesioloog.

Na pre-sonicatie MR-beeldvorming wordt het beoogde volume bepaald door de radioloog en wordt het thermische effect beoordeeld door de door de leverancier verstrekte pulssequenties (fast-field echo met echo planar imaging) die de protonresonance frequency shift (PRFS) MR mogelijk maken thermometrische methode. De temperatuur moet voor elk volume meer dan 55 graden bedragen om thermische coagulatie te bereiken die onomkeerbare weefselschade veroorzaakt.

Huidige status van het werk De magneet- en sonicatie-instrumenten zijn begin 2016 geïnstalleerd en momenteel wordt de MRI gebruikt voor klinische onderzoeken en voor HIFU-therapie van baarmoedermyomen (vleesbomen).

Klinische betekenis MRI-geleide, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit heeft het potentieel om een ​​kostenbesparende klinische toepassing van MR te worden, aangezien het beeldvorming en therapie integreert. Gebrek aan ioniserende straling, verbeterde doelvisualisatie met verminderd risico op letsel, en hebben een directe impact op de patiëntenzorg, wat uiteindelijk leidt tot een betere kwaliteit van leven.

Institutionele omgeving en middelen Het beeldvormingscentrum in Zuidwest-Finland is het diagnostische centrum van het universitair ziekenhuis van Turku met 60 academische radiologen en ondersteunend personeel. De afdeling Oncologie heeft ruime ervaring met oncologisch onderzoek en gerelateerde beeldvorming. Het team onder leiding van Docent Roberto Blanco Sequeiros heeft toegang tot de scanfaciliteiten die in het project zullen worden gebruikt. Het South West Finland Imaging Centre zal de softwareontwikkelingstools en computers leveren die nodig zijn voor het project. Daarnaast is prof. Heikki Minn, afdelingshoofd oncologie de belangrijkste medewerker en Co-PI in het onderzoek. Dit zal een adequate patiëntenselectie en monitoring van proefpersonen vergemakkelijken. Er zal nauw worden samengewerkt met het Karolinska institutet, waar een soortgelijk project loopt onder leiding van professor Seppo Koskinen.

Ethische overwegingen Overeenkomstige ethische goedkeuring voor de voorgestelde klinische onderzoeken is verkregen van de ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis Turku, Turku. Klinische studies zullen pas starten nadat de organisatorische vergunning is verkregen. Relevante patiëntinformatie wordt geanonimiseerd en beschermd in een aparte elektronische opslag die wordt beschermd met encryptie en onderzoekerspecifieke inloggegevens.

Financiering Het project heeft initiële financiering uit de EVO-financiering. Er is aanvullende financiering aangevraagd uit de Zweedse ALF-financiering 2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)