MR Imaging- Veiledet høyintensitetsfokusert ultralyd (HIFU) terapi av beinmetastaser

Klinisk bakgrunn

Benmetastaser gir opphav til store komplikasjoner som fører til betydelig sykelighet og svekkelse av livskvalitet. Den vanligste primære for benmetastaser er prostata-, lunge- og brystkarsinom. Disse tre har den høyeste kreftforekomsten i USA med opptil 85 % forekomst av skjelettmetastaser ved dødstidspunktet. Smerter fra disse ossøse lesjonene kan være relatert til mekaniske eller kjemiske faktorer. Trykkeffekter på periosteum eller tilstøtende nevrale strukturer kan forårsake lokal eller utstrålende smerte. Blødning fra lokal benosteolyse ved osteoklastisk aktivitet forårsaker lokal frigjøring av bradykinin, prostaglandiner, histamin og substans P som kan irritere endosteale nerver så vel som lokale nerver.

Forventet levealder for pasienter med benmetastatisk sykdom er variabel, men kan være betydelig lengre for pasienter med myelomatose, bryst- eller prostatakreft. Derfor vil det være fordelaktig å finne en effektiv lokal terapi som kan forbedre pasientens livskvalitet og som kan gjøres ved en enkelt poliklinisk sitting.

Nåværende behandling av beinmetastaser

De nåværende og nye behandlingene for ossøse metastaser kan vurderes i flere kategorier: strålebehandling, systemisk kjemoterapi (cytotoksisk, hormonell og radionuklider), kirurgisk stabilisering og perkutan tumorablasjon. Disse behandlingene kan brukes isolert, men også ofte i kombinasjon.

Ekstern strålebehandling (EBRT) er en av hovedbehandlingene for ossøse metastaser. Strålebehandling skaper sin effekt ved å ødelegge den lokale svulsten og inflammatoriske celler som er ansvarlige for å forårsake smerte. Selv om effekten av strålebehandling for å lindre smerte og kontrollere benmetastatisk sykdom er godt etablert, er det betydelig tilbakefallsrate hos pasienter som overlevde minst 12 uker. Også smertelindringen er ofte suboptimal, noe som fører til supplerende og vedvarende medisinering. Dermed er "netto smertelindring" mindre enn målet om smertelindring for den totale varigheten av livet etter behandling. Det er også en grense for hvor mye stråling som kan gis, dette utgjør et problem i klinisk onkologisk behandling.

Kjemoterapi har en variabel effekt på skjelettmetastaser relatert til en rekke neoplasmer, medikament- og pasientrelaterte faktorer. Nyere systemiske behandlinger med radionuklider og bisfosfanater har vist en viss suksess. Mer nylig representerer utviklingen av rekombinant osteoprotegerin og et anti-paratyreoideahormonrelatert protein monoklonalt antistoff lovende nye alternativer for behandling av pasienter med benmetastaser. Imidlertid er det en rekke viktige faktorer å vurdere, for eksempel potensielle bivirkninger av behandlingen og ubesvarte spørsmål angående optimal bruk av systemiske midler: når bør behandlingen starte, hvor lenge må behandlingen fortsette, og hva er den optimale dosen og tidsplanen for å oppnå klinisk meningsfulle antitumoreffekter?

Kirurgisk terapi er avgjørende i visse tilfeller der mekanisk forsterkning er nødvendig, for eksempel et forestående eller oppstått patologisk brudd, men det har liten rolle i palliativ terapi på grunn av invasivitet og potensielle komplikasjoner assosiert. Derfor kan en mer effektiv modalitet for lokal behandling for benmetastaser forbedre livskvaliteten betydelig.

Mer nylig har perkutane prosedyrer for lokal tumorablasjon som radiofrekvensablasjon og kryoterapi vist lovende i behandlingen av metastatiske beinlesjoner.

MR Guidet High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) er en fullstendig ikke-invasiv teknologi for termisk ablasjon. HIFU er i stand til å konsentrere ultralydtrykkbølger til et spesifisert område uten fysisk penetrasjon av kroppen. Den konvergerende ultralydtrykkbølgen konverteres til termisk energi på den spesifikke dybden, noe som resulterer i lokal oppvarming ved fokuset. Temperaturhøyde er proporsjonal med protonresonansfrekvensskiftet, derfor gir MR-avbildning nøyaktig teknikk for måldefinisjon og energiavsetningskontroll. MR-veiledet Fokusert ultralydbehandling utføres ved behandling av uterine leiomyomer (fibromer). Nylig har metoden fått både AMAR-godkjenning og FDA-godkjenning, og CE-godkjenning for den indikasjonen.

Teknisk bakgrunn: MR-veiledet intervensjon

Siden den første rapporten om MR-veiledet biopsi i 1986 har det vært en økende interesse for MR-veiledede intervensjoner. Tekniske barrierer, som utilgjengelighet for pasienten under bildediagnostikk og mangel på MR-kompatible instrumenter (nåler, saks osv.) er i stor grad løst. I dag gjøres de fleste MR-veiledede intervensjoner i konvensjonelle skannere med lukket borehull sammen med diagnostisk bildediagnostikk. MR-veiledning er også en kostnadseffektiv tilnærming for å utføre disse minimalt invasive prosedyrene og kan i mange tilfeller erstatte de mer invasive og pasientbaserte prosedyrene.

Nye muligheter: integrering av MR-avbildning med terapi Inntil nylig har kontroll av destruktiv energiavsetning vært et uløst problem i svulstbehandling. Et av de største potensialene til MR er å overvåke leveringen av forskjellige destruktive energier. Termisk overvåking er en spesielt viktig anvendelse av intervensjonell MR. Termiske ablasjonsteknikker krever ikke bare god lokalisering og målretting, men også kvantitativ spatiotemporal kontroll av energiavsetning, som igjen krever overvåking av de termiske endringene og de resulterende vevsendringene.

Hypertermi er basert på svak temperaturøkning (ca. 41°C), noe som krever relativt lang homogen termisk behandling av solide svulster. Hovedantakelsen om hypertermi er at ondartede celler har høyere følsomhet for termisk skade enn normale celler. Temperaturfølsomheten til ulike MR-parametre (T1, diffusjon og kjemisk skift) kan utnyttes for å oppdage temperaturendringer innenfor det kritiske temperaturområdet. Sammenlignet med hypertermi bruker termisk kirurgi temperaturer over 55-60°C, men kun for en kort periode.

Over 55-60 °C denatureres proteiner, og den resulterende termiske koagulasjonen forårsaker irreversibel vevsskade. Passende MR-sekvenser kan demonstrere de normale marginene rundt termiske lesjoner, hvor temperaturøkningen fortsatt er for lav til å forårsake cellenekrose, og, viktigst av alt, kan skille vevsfaseoverganger.

Siden MR muliggjør overvåking, har det dukket opp nye muligheter for interstitiell laserterapi, kryo- eller RF-ablasjon og høyintensitetsfokusert ultralydbehandling av forskjellige svulster.

Høyintensitetsfokusert ultralyd (HIFU) Evnen til ultralydbildemodaliteten for veiledning av minimalt invasive prosedyrer har blitt vist ved forskjellige lidelser, men dessuten har den et betydelig potensial til å produsere koagulasjonsnekrose i eksponert vev ved høyeffektfokusert sonikering. Ved å fokusere ultralydstråler med høy effekt i avstand fra kilden, kan total nekrose av vev som ligger innenfor fokalvolumet oppnås uten skade på strukturene andre steder i strålens bane.

Siden diagnostiske ultralydbilder ikke er sensitive nok til å veilede fokusert termisk ultralydterapi, har MR blitt brukt for å veilede denne intervensjonen. MR-termometri basert på temperaturavhengig protonresonansfrekvens har vist seg å reflektere nøyaktig termiske endringer i vev. For tiden brukes to typer HIFU-metoder klinisk: punkt-for-punkt ablasjon og volumetrisk ablasjon, sistnevnte anses som mer energieffektiv.

Kliniske studier av HIFU i benmetastaser har indikert at metoden er sikker og gir en effektiv reduksjon av pasientens smerte. De kort- og langsiktige effektene på tumorvolum og morfologi ser ikke ut til å ha blitt evaluert så langt.

Mål for studien

MR-veiledet HIFU har blitt brukt for å behandle metastatiske og bensvulster. Imidlertid mangler detaljert informasjon om behandlingseffekt på smerte, på tumorvolumet og de systemiske immunologiske prosessene, og det er ingen prospektive studier på disse problemene. Videre er det ingen randomisert studie som sammenligner HIFU-behandling med strålebehandling. Det er ingen data om HIFU-terapiplanlegging ved bruk av terapiplanleggingsprogramvare.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere effektiviteten av MR-veiledet HIFU i behandlingen av metastatiske beinsvulster:

• Sikkerhet: For ytterligere å evaluere forekomst og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser assosiert med MRI-HIFU-behandling ved bruk av ny avkjølt teknikk.
• Effektivitet: For å bestemme effekten av MRI-HIFU-behandlinger av metastatiske beinsvulster. Effekten vil bli bestemt av nivået av smertelindring (målt ved Visual Analog Scale; VAS), reduksjon i smertestillende/opiat og forbedret livskvalitet (målt ved SF36 spørreskjema, på finsk) fra baseline opp til 24 uker etter HIFU behandling.

Denne studien er designet som en prospektiv, to-arm, ikke-randomisert studie (hvor den ene armen vil bestå av HIFU-gruppen og den andre fra RT-gruppen). Senere kunne en bredere randomisert to-armsstudie som sammenlignet resultater mellom HIFU og RT utføres. Videre følger denne studien "International Bone Metastases Consensus Working Party" om endepunktsmåling for fremtidige kliniske studier som ble etablert i 2012 i samarbeid med American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO), og Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 1. april;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12. april.)

Spesifikke mål:

1. Smertelindring. Endringen i pasientens smertelindring vil bli vurdert med Visual Analog Scale (VAS), mens den behandlede pasientens livskvalitet vil bli vurdert livskvalitetsspørreskjemaet. Disse vurderingene vil bli utført ved baseline, på behandlingsdagen og ved hvert oppfølgingstidspunkt.
2. Ytterligere data angående dosering og hyppighet av smertestillende forbruk for behandling av metastatisk bentumorindusert smerte vil også bli samlet inn.
3. Effekt på systemiske immunologiske prosesser, som tumormarkører og cytokiner vil bli overvåket via gjentatte blodprøver.
4. Relativ sikkerhet vil bli evaluert ved å bruke en felles beskrivelse av signifikante kliniske komplikasjoner for pasienter behandlet i denne studien. Denne studien vil bli utført på enten 1,5T eller 3T MR-skannere.
5. Tidsmessig effekt av HIFU til vev som observert med langsgående avbildning.

Det endelige målet med dette prosjektet er å etablere et multidisiplinært mini-invasivt miljø ved hjelp av en 3 T MR-bildeapparat med integrert høyintensitetsfokusert ultralyd.

Etter hvert, i årene som kommer, er målet å utvikle og klinisk validere de MR-veiledede HIFU-intervensjonene og sette det potensielle behandlingsalternativet i et klinisk perspektiv, det vil si med hensyn til kostnad, sykelighet og utfall ved følgende lidelser

• metastatisk beinsykdom
• kortikale og intraartikulære osteoide osteomer
• ensomme aggressive (gigantiske celletumor) eller ondartede (plasmacytoma) lesjoner

Pasientutvelgelse og pre- og postoperativ bildediagnostikk I denne første fasen inkluderer vi pasienter med uhåndterlige smerter til tross for riktig smertestillende og strålebehandling. Disse pasientene bør ikke ha mer enn tre benmetastaser planlagt for behandling, og smertekilden bør entydig lokalisere seg til metastasen som anses å være sonikert. Siden dette er en forstudie, bør den anatomiske plasseringen være relativt lett tilgjengelig, det vil si at metastasene bør lokaliseres i bekkenregionen, skuldrene eller i ekstremitetene. Eksklusjonskriterier inkluderer sykdom diffust spredt til bein, og smertekilden er ikke lokalisert til metastasen. Nærhet til en hovednerve eller arterie regnes også som eksklusjonskriterier. Andre kontraindikasjoner inkluderer ASA-klasse større enn II, når anestesi under prosedyren er nødvendig, allergi mot MR-kontrastmiddel eller anestesimidler.

MR-enhet, HIFU-system og sonikering. Som en ny bildestyrt terapiplattform for en 3-T-skanner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Nederland) vil vi bruke fullstendig ikke-invasiv MR-veiledet høyintensitetsfokusert ultralydplattform (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finland) for å utføre og studere behandlingen. Den høyintensitetsfokuserte ultralyd (HIFU) bordplaten inneholder en 256-elements phased array HIFU-svinger (brennvidde på 140 mm, opererer ved 1,2 MHz). Systemet har ulike ellipsoidale behandlingsvolumer med tverrsnittsdiameter fra 2 til 12 mm.

Pasientforberedelsen inkluderer fortrinnsvis kortfattet sedasjon f.eks. med fentanyl og midazolam. Den optimale smertelindringen er imidlertid alltid individuell, og er basert på gjensidig avtale mellom pasient og anestesilege spesialisert på smertelindring.

Etter pre-sonikering MR-avbildning, blir målvolumet definert av radiologen, og den termiske effekten vurderes av leverandøren forutsatt pulssekvenser (hurtigfeltekko med ekkoplanavbildning) som muliggjør protonresonansfrekvensskifte (PRFS) MR termometrimetoden. Temperaturen bør nå mer enn 55 grader for hvert volum for å oppnå termisk koagulasjon som forårsaker irreversibel vevsskade.

Nåværende status for arbeidet Magnet- og sonikeringsinstrumenteringen er installert tidlig i 2016, og i dag brukes MR til kliniske undersøkelser og til HIFU-behandling av uterine myomer (fibroider).

Klinisk betydning MR-veiledet høyintensitetsfokusert ultralyd har potensial til å bli en kostnadsbesparende klinisk anvendelse av MR ettersom den integrerer bildediagnostikk med terapi. Mangel på ioniserende stråling, forbedret målvisualisering med redusert risiko for skade, og har en direkte innvirkning på pasientbehandlingen, noe som til slutt fører til forbedret livskvalitet.

Institusjonelt miljø og ressurser Sørvest-Finland bildebehandlingssenter er det diagnostiske knutepunktet til Turku universitetssykehus med 60 akademiske radiologer og støttepersonell. Onkologisk avdeling har lang erfaring innen onkologisk forskning og relatert bildediagnostikk. Teamet ledet av Docent Roberto Blanco Sequeiros har tilgang til skannefasilitetene som skal brukes i prosjektet. South West Finland Imaging Center vil tilby programvareutviklingsverktøyene og datamaskinene som kreves for prosjektet. I tillegg er professor Heikki Minn, direktør ved avdeling for onkologi, hovedsamarbeidspartner og Co-PI i forskningen. Dette vil legge til rette for adekvat pasientvalg og overvåking av forskningsemner. Det vil bli utført tett samarbeid med Karolinska instituttet hvor lignende prosjekt er i gang med ledelse av professor Seppo Koskinen.

Etiske vurderinger Tilsvarende etisk godkjenning for de foreslåtte kliniske studiene er innhentet fra den etiske komiteen ved Turku universitetssykehus, Turku. Kliniske studier vil starte først etter at organisasjonstillatelse er oppnådd. Relevant pasientinformasjon vil anonymiseres og beskyttes i separat elektronisk lagring som vil være beskyttet med kryptering og forskerspesifikke påloggingsdata.

Finansiering Prosjektet har startfinansiering fra EVO-midler. Ytterligere midler er søkt fra den svenske ALF-2017-finansieringen (Anslag forskning, utveckling och utbildning)