MR képalkotás – a csontmetasztázisok irányított nagy intenzitású fókuszált ultrahangos (HIFU) terápiája

Klinikai háttér

A csontmetasztázisok súlyos szövődményeket okoznak, amelyek jelentős megbetegedéshez és az életminőség romlásához vezetnek. A csontmetasztázisok leggyakoribb elsődleges oka a prosztata-, tüdő- és emlőrák. Ebben a háromban a legmagasabb a rák előfordulása az Egyesült Államokban, a csontmetasztázisok előfordulási gyakorisága a halál időpontjában akár 85%. Az ilyen csontos elváltozások okozta fájdalom mechanikai vagy kémiai tényezőkhöz köthető. A csonthártyára vagy a szomszédos idegi struktúrákra gyakorolt ​​nyomáshatás lokális vagy sugárzó fájdalmat okozhat. Az oszteoklasztikus aktivitás miatti helyi csontosteolízisből eredő vérzés bradikinin, prosztaglandinok, hisztamin és P anyag helyi felszabadulását okozza, ami irritálhatja az endostealis idegeket, valamint a helyi idegeket.

A csontos áttétes betegségben szenvedő betegek várható élettartama változó, de lényegesen hosszabb lehet a myeloma multiplexben, emlő- vagy prosztatarákban szenvedő betegeknél. Ezért előnyös lenne olyan hatékony helyi terápia megtalálása, amely javíthatja a betegek életminőségét, és egyetlen ambuláns kezeléssel elvégezhető.

A csontmetasztázisok jelenlegi kezelése

A csontmetasztázisok jelenlegi és kialakulóban lévő kezelési módjai több kategóriába sorolhatók: sugárterápia, szisztémás kemoterápia (citotoxikus, hormonális és radionuklid), sebészeti stabilizálás és perkután tumorabláció. Ezek a kezelések alkalmazhatók elszigetelten, de gyakran kombinálva is.

A külső sugaras sugárterápia (EBRT) a csontos metasztázisok egyik fő kezelési módja. A sugárterápia a fájdalom okozó helyi daganatok és gyulladásos sejtek elpusztításával fejti ki hatását. Bár a sugárterápia hatása a fájdalom csillapítására és a csontos áttétes betegségek leküzdésére jól ismert, a legalább 12 hetet túlélő betegeknél jelentős a visszaesések aránya. A fájdalomcsillapítás is gyakran szuboptimális, ami kiegészítő és tartós gyógyszeres kezeléshez vezet. Így a "nettó fájdalomcsillapítás" kevesebb, mint a fájdalomcsillapítás célja a kezelés utáni teljes élettartam alatt. A besugározható sugárzásnak is van határa, ez problémát jelent a klinikai onkológiai ellátásban.

A kemoterápia változó hatással van a csontmetasztázisokra, amelyek számos neoplazmával, gyógyszerrel és beteggel kapcsolatos tényezővel kapcsolatosak. A radionuklidokkal és biszfoszfanátokkal végzett újabb szisztémás kezelések némi sikert mutattak. A közelmúltban a rekombináns osteoprotegerin és egy anti-parathyroid hormon-rokon fehérje monoklonális antitest kifejlesztése ígéretes új lehetőségeket jelent a csontmetasztázisokkal rendelkező betegek kezelésében. Számos fontos tényezőt azonban figyelembe kell venni, például a kezelés lehetséges mellékhatásait és a szisztémás szerek optimális használatával kapcsolatos megválaszolatlan kérdéseket: mikor kell elkezdeni a kezelést, mennyi ideig kell folytatni a kezelést, és mi az optimális adag és ütemezés. klinikailag jelentős daganatellenes hatások?

A sebészi terápia elengedhetetlen bizonyos esetekben, amikor mechanikai megerősítésre van szükség, mint például a közelgő vagy bekövetkezett patológiás törés, de a palliatív terápiában csekély szerepe van az invazivitás és a lehetséges szövődmények miatt. Ezért a csontmetasztázisok helyi kezelésének hatékonyabb módja jelentősen javíthatja az életminőséget.

A közelmúltban a helyi daganateltávolítás perkután eljárásai, mint például a rádiófrekvenciás abláció és a krioterápia ígéretesnek bizonyultak a metasztatikus csontsérülések kezelésében.

Az MRI irányított nagy intenzitású fókuszált ultrahang (HIFU) egy teljesen non-invazív technológia a termikus ablációhoz. A HIFU képes az ultrahang nyomáshullámokat egy meghatározott tartományra koncentrálni anélkül, hogy a testbe bármiféle fizikai behatolást végezne. A konvergáló ultrahang nyomáshullám az adott mélységben hőenergiává alakul, ami helyi felmelegedést eredményez a fókuszban. A hőmérséklet-emelkedés arányos a protonrezonancia frekvencia eltolódásával, ezért az MR képalkotás pontos technikát biztosít a célpont meghatározásához és az energia lerakódás szabályozásához. MRI vezérelt fókuszált ultrahang terápiát végeznek a méh leiomyomák (miómák) kezelésében. A közelmúltban a módszer AMAR-engedélyt és FDA-jóváhagyást, valamint CE-jóváhagyást kapott erre a javallatra.

Technikai háttér: MR-vezérelt beavatkozás

Az MR-vezérelt biopsziáról szóló, 1986-os első jelentés óta egyre nagyobb az érdeklődés az MR-vezérelt beavatkozások iránt. A technikai akadályok, mint például a képalkotás során a páciens hozzáférhetetlensége és az MR-kompatibilis műszerek (tű, olló stb.) hiánya nagyrészt megoldódott. Manapság az MR-vezérelt beavatkozások többsége hagyományos zárt furatú szkennerekben történik a diagnosztikai képalkotás mellett. Ezenkívül az MRI-útmutató költséghatékony megközelítés ezeknek a minimálisan invazív eljárásoknak a végrehajtására, és sok esetben helyettesítheti az invazívabb és fekvőbeteg-alapú eljárásokat.

Új lehetőségek: az MR képalkotás integrálása a terápiával Egészen a közelmúltig a destruktív energia lerakódás szabályozása megoldatlan probléma volt a daganatkezelésben. Az MRI egyik legnagyobb lehetősége a különböző pusztító energiák szállításának monitorozásában rejlik. A termikus monitorozás az intervenciós MRI különösen fontos alkalmazása. A termikus ablációs technikák nemcsak jó lokalizációt és célzást igényelnek, hanem az energialerakódás kvantitatív spatiotemporális szabályozását is, ami viszont megköveteli a hőváltozások és az ebből eredő szöveti elváltozások monitorozását.

A hipertermia enyhe hőmérséklet-emelkedésen (kb. 41°C) alapszik, ami a szolid daganatok viszonylag hosszú homogén hőkezelését igényli. A hipertermia fő feltételezése az, hogy a rosszindulatú sejtek érzékenyebbek a hőkárosodásra, mint a normál sejtek. A különböző MRI-paraméterek hőmérséklet-érzékenysége (T1, diffúzió és kémiai eltolódás) felhasználható a kritikus hőmérsékleti tartományon belüli hőmérséklet-változások detektálására. A hipertermiához képest a termikus sebészet 55-60°C feletti hőmérsékletet alkalmaz, de csak rövid ideig.

55-60 °C felett a fehérjék denaturálódnak, és az így létrejövő termikus koaguláció visszafordíthatatlan szövetkárosodást okoz. A megfelelő MRI-szekvenciák kimutathatják a termikus léziókat körülvevő normál peremeket, ahol a hőmérséklet-emelkedés még mindig túl alacsony ahhoz, hogy sejtnekrózist okozzon, és ami a legfontosabb, meg tudják különböztetni a szöveti fázisátalakulásokat.

Mivel az MRI lehetővé teszi a monitorozást, új lehetőségek jelentek meg a különböző daganatok intersticiális lézerterápiájában, krio- vagy RF-ablációjában és nagy intenzitású fókuszált ultrahangos kezelésében.

Nagy intenzitású fókuszált ultrahang (HIFU) Az ultrahangos képalkotó mód minimálisan invazív eljárások irányítására való képességét különféle rendellenességekben mutatták ki, de emellett jelentős potenciállal rendelkezik véralvadási nekrózis előidézésében a szabad szövetekben nagy teljesítményű fókuszált ultrahanggal. A nagy teljesítményű ultrahangsugarak forrástól távolabbi fókuszálásával a fókusztérfogaton belüli szövetek teljes nekrózisa érhető el anélkül, hogy a sugár útjában máshol lévő struktúrák károsodnának.

Mivel a diagnosztikai ultrahangos képek nem elég érzékenyek ahhoz, hogy irányítsák a fókuszált ultrahangos termikus terápiát, az MRI-t használták a beavatkozás irányítására. A hőmérséklettől függő protonrezonancia frekvencián alapuló MRI-hőmérsékletről kimutatták, hogy pontosan tükrözi a szövetekben bekövetkező hőváltozásokat. Jelenleg kétféle HIFU-módszert alkalmaznak klinikailag: a pontonkénti ablációt és a volumetrikus ablációt, ez utóbbit tartják energiahatékonyabbnak.

A csontmetasztázisokban végzett HIFU klinikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a módszer biztonságos és hatékonyan csökkenti a betegek fájdalmát. Úgy tűnik, hogy a tumor térfogatára és morfológiájára gyakorolt ​​rövid és hosszú távú hatásokat eddig nem értékelték.

A vizsgálat céljai

Az MRI által vezérelt HIFU-t metasztatikus és hajlamos csontdaganatok kezelésében alkalmazták. A fájdalomra, a tumor térfogatára és a szisztémás immunológiai folyamatokra gyakorolt ​​​​hatásról azonban hiányoznak a részletes információk, és nincs prospektív tanulmány ezekről a kérdésekről. Ezenkívül nincs olyan randomizált vizsgálat, amely a HIFU-terápiát a sugárterápiával hasonlítaná össze. Nincs adat a HIFU terápiatervezésről terápiatervező szoftverrel.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja az MRI által irányított HIFU hatékonyságának értékelése a metasztatikus csontdaganatok kezelésében:

• Biztonság: Az MRI-HIFU terápiával kapcsolatos nemkívánatos események előfordulásának és súlyosságának további értékelése új hűtési technika alkalmazásával.
• Hatékonyság: Áttétes csontdaganatok MRI-HIFU kezeléseinek hatásának meghatározása. A hatékonyságot a fájdalomcsillapítás szintje (a vizuális analóg skála (VAS) mérve), a fájdalomcsillapítók/ópiát mennyiségének csökkenése és az életminőség javulása (finn nyelvű SF36 kérdőívvel mérve) a kiindulási állapottól számított 24 hétig. HIFU kezelés.

Ez a tanulmány prospektív, kétágú, nem randomizált vizsgálatként készült (ahol az egyik ág a HIFU csoportból, a másik pedig az RT csoportból áll). Később egy szélesebb körű randomizált, kétkarú vizsgálatot lehetett végezni, amely összehasonlítja a HIFU és az RT kimenetelét. Ezenkívül ez a tanulmány a jövőbeni klinikai vizsgálatok végpontmérésével foglalkozó „Nemzetközi csontmetasztázis-konszenzus munkacsoportot” követi, amelyet 2012-ben hoztak létre az Amerikai Terápiás Radiológiai és Onkológiai Társasággal (ASTRO), az Európai Terápiás Radiológiai és Onkológiai Társasággal (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology). ESTRO) és a Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. április 1.;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011. április 12.)

Konkrét célok:

1. Fájdalomcsillapítás. A páciens fájdalomcsillapításában bekövetkezett változást a vizuális analóg skála (VAS), míg a kezelt beteg életminőségét az életminőség kérdőív fogja értékelni. Ezeket az értékeléseket a kiinduláskor, a kezelés napján és minden követési időpontban elvégzik.
2. A metasztatikus csontdaganat által kiváltott fájdalom kezelésére szolgáló adagolásról és fájdalomcsillapító-fogyasztás gyakoriságáról további adatokat is gyűjtenek.
3. A szisztémás immunológiai folyamatokra, például a tumormarkerekre és a citokinekre gyakorolt ​​hatást ismételt vérmintákkal követik nyomon.
4. A relatív biztonságot a jelen vizsgálatban kezelt betegek jelentős klinikai szövődményeinek közös leírása alapján értékeljük. Ezt a vizsgálatot 1,5T vagy 3T MR-szkennereken végzik el.
5. A HIFU időbeli hatása a szövetekre longitudinális képalkotással megfigyelve.

A projekt végső célja egy multidiszciplináris mini-invazív környezet létrehozása egy 3 T MR képalkotó segítségével, integrált, nagy intenzitású fókuszált ultrahanggal.

Végül az elkövetkező évek során a cél az MR-vezérelt HIFU-beavatkozások kidolgozása és klinikai validálása, valamint a lehetséges kezelési lehetőség klinikai perspektívába helyezése, azaz a költségek, a morbiditási ráta és a következő betegségek kimenetelének figyelembevétele.

• metasztatikus csontbetegség
• corticalis és intraartikuláris osteoid osteomák
• magányos agresszív (óriássejtes daganat) vagy rosszindulatú (plazmacitóma) elváltozások

Betegkiválasztás és pre- és posztoperatív képalkotás Ebben az első fázisban olyan betegeket vonunk be, akik a megfelelő fájdalomcsillapító és sugárterápiás kezelés ellenére is csillapíthatatlan fájdalmat szenvednek. Ezeknél a betegeknél nem lehet háromnál több csontáttétet betervezni a kezelésre, és a fájdalom forrásának egyértelműen a szonikáltnak tekintett metasztázisban kell lennie. Mivel ez egy előzetes vizsgálat, az anatómiai helynek viszonylag könnyen elérhetőnek kell lennie, azaz a metasztázisoknak a medencei régióban, a vállakban vagy a végtagokban kell elhelyezkedniük. A kizárási kritériumok közé tartozik a betegség diffúz módon terjedése a csontokra, és a fájdalom forrása nem lokalizálódik a metasztázisban. A fő ideg vagy artéria közvetlen közelsége szintén kizárási kritériumnak minősül. Egyéb ellenjavallatok közé tartozik a II-nél magasabb ASA-osztály, amikor érzéstelenítés szükséges az eljárás során, allergia MRI kontrasztanyagra vagy érzéstelenítő szerekre.

MRI egység, HIFU-rendszer és szonikáció. A 3-T szkenner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Hollandia) új, képvezérelt terápiás platformjaként teljesen non-invazív MRI-vezérelt, nagy intenzitású fókuszált ultrahang platformot (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finnország) fogunk használni. és tanulmányozza a kezelést. A nagy intenzitású fókuszált ultrahang (HIFU) asztallap egy 256 elemből álló fázisú HIFU jelátalakítót tartalmaz (140 mm fókusztávolság, 1,2 MHz-en működik). A rendszer különböző ellipszoid kezelési térfogatokkal rendelkezik, 2-12 mm keresztmetszeti átmérővel.

A betegkészítmény előnyösen tömör szedációt, pl. fentanillal és midazolammal. Az optimális fájdalomcsillapítás azonban mindig egyéni, a páciens és a fájdalomcsillapításra szakosodott aneszteziológus közös megegyezésén alapul.

A szonikáció előtti MR képalkotást követően a céltérfogatot a radiológus határozza meg, a termikus hatást pedig a gyártó által biztosított impulzusszekvenciák (gyorsmezős visszhang echo planáris képalkotással) értékelik, amelyek lehetővé teszik a protonrezonancia frekvencia eltolódást (PRFS) MR. hőmérős módszer. A hőmérsékletnek minden térfogatban el kell érnie az 55 fokot, hogy visszafordíthatatlan szövetkárosodást okozó hőkoagulációt érjünk el.

A munka jelenlegi állása A mágneses és szonikációs műszert 2016 elején telepítették, jelenleg az MRI-t klinikai vizsgálatokra és méhmiómák (miómák) HIFU terápiájára használják.

Klinikai jelentősége Az MRI által irányított, nagy intenzitású fókuszált ultrahangnak megvan a lehetősége, hogy az MR költségkímélő klinikai alkalmazásává váljon, mivel integrálja a képalkotást a terápiával. Az ionizáló sugárzás hiánya, a jobb célmegjelenítés csökkentett sérülésveszély mellett, és közvetlen hatással vannak a betegek ellátására, ami végül az életminőség javulásához vezet.

Intézményi környezet és erőforrások Délnyugat-Finnország Képalkotó központja a Turku Egyetemi Kórház diagnosztikai központja, 60 akadémiai radiológussal és kisegítő személyzettel. Az Onkológiai Osztály nagy tapasztalattal rendelkezik az onkológiai kutatások és a kapcsolódó képalkotás terén. A Roberto Blanco Sequeiros docens vezette csapat hozzáfér a projektben használt szkennelési lehetőségekhez. A délnyugat-finnországi képalkotó központ biztosítja a projekthez szükséges szoftverfejlesztő eszközöket és számítógépeket. Emellett Prof. Heikki Minn, az Onkológiai Osztály igazgatója a fő munkatárs és társ-PI a kutatásban. Ez megkönnyíti a betegek megfelelő kiválasztását és a kutatási alanyok monitorozását. Szoros együttműködés valósul meg a Karolinska Intézettel, ahol hasonló projekt zajlik Seppo Koskinen professzor vezetésével.

Etikai megfontolások A javasolt klinikai vizsgálatok megfelelő etikai jóváhagyását a Turku Egyetemi Kórház etikai bizottsága, Turku szerezte be. A klinikai vizsgálatok csak a szervezeti engedély megszerzése után indulnak. A releváns betegek adatait anonimizálják és külön elektronikus tárolóban védik, amelyet titkosítással és kutatóspecifikus bejelentkezési adatokkal védenek.

Finanszírozás A projekt kezdeti finanszírozása az EVO-finanszírozásból származik. További finanszírozást igényeltek a svéd ALF-2017 finanszírozásból (Anslag forskning, utveckling och utbildning)