MR-Bildgebung – geführte hochintensive fokussierte Ultraschalltherapie (HIFU) von Knochenmetastasen

Klinischer Hintergrund

Knochenmetastasen führen zu schwerwiegenden Komplikationen, die zu erheblicher Morbidität und Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Die häufigsten primären Knochenmetastasen sind Prostata-, Lungen- und Brustkrebs. Diese drei haben die höchste Krebsinzidenz in den USA mit bis zu 85 % Prävalenz von Knochenmetastasen zum Zeitpunkt des Todes. Schmerzen aufgrund dieser Knochenläsionen können mit mechanischen oder chemischen Faktoren zusammenhängen. Druckeinwirkungen auf das Periost oder benachbarte neurale Strukturen können lokale oder ausstrahlende Schmerzen verursachen. Blutungen aus lokaler Knochenosteolyse durch osteoklastische Aktivität verursachen eine lokale Freisetzung von Bradykinin, Prostaglandinen, Histamin und Substanz P, die sowohl die endostalen Nerven als auch lokale Nerven reizen können.

Die Lebenserwartung von Patienten mit Knochenmetastasen ist unterschiedlich, kann jedoch bei Patienten mit multiplem Myelom, Brust- oder Prostatakrebs wesentlich länger sein. Daher wäre es von Vorteil, eine wirksame lokale Therapie zu finden, die die Lebensqualität des Patienten verbessern kann und in einer einzigen ambulanten Sitzung durchgeführt werden kann.

Aktuelle Behandlung von Knochenmetastasen

Die gegenwärtigen und aufkommenden Behandlungen für Knochenmetastasen können in mehreren Kategorien betrachtet werden: Strahlentherapie, systemische Chemotherapie (zytotoxisch, hormonell und Radionuklide), chirurgische Stabilisierung und perkutane Tumorablation. Diese Behandlungen können isoliert, aber auch häufig in Kombination angewendet werden.

Die externe Strahlentherapie (EBRT) ist eine der Hauptbehandlungen für Knochenmetastasen. Die Strahlentherapie entfaltet ihre Wirkung durch die Zerstörung der lokalen Tumor- und Entzündungszellen, die für die Schmerzauslösung verantwortlich sind. Obwohl die Wirkung der Strahlentherapie zur Linderung von Schmerzen und zur Kontrolle von Knochenmetastasen gut belegt ist, gibt es eine signifikante Rückfallrate bei Patienten, die mindestens 12 Wochen überlebt haben. Auch die Schmerzlinderung ist oft suboptimal, was zu einer ergänzenden und andauernden Medikation führt. Somit ist die „Netto-Schmerzlinderung“ weniger als das Ziel der Schmerzlinderung für die gesamte Lebensdauer nach der Behandlung. Außerdem gibt es eine Begrenzung, wie viel Strahlung verabreicht werden kann, was ein Problem in der klinischen onkologischen Versorgung darstellt.

Die Chemotherapie hat eine variable Wirkung auf Knochenmetastasen, die mit einer Reihe von Neoplasmen, Arzneimitteln und patientenbezogenen Faktoren zusammenhängt. Neuere systemische Behandlungen mit Radionukliden und Bisphosphanaten haben einige Erfolge gezeigt. In jüngerer Zeit stellen die Entwicklung von rekombinantem Osteoprotegerin und eines monoklonalen Anti-Parathormon-verwandten Proteins vielversprechende neue Optionen für die Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen dar. Es gibt jedoch eine Reihe wichtiger Faktoren zu berücksichtigen, wie z. B. mögliche Nebenwirkungen der Behandlung und unbeantwortete Fragen zur optimalen Anwendung systemischer Wirkstoffe: Wann sollte mit der Behandlung begonnen werden, wie lange muss die Behandlung fortgesetzt werden und welche Dosis und welcher Zeitplan sind optimal zu erreichen klinisch bedeutsame Anti-Tumor-Wirkung?

Eine chirurgische Therapie ist in bestimmten Fällen unerlässlich, in denen eine mechanische Verstärkung erforderlich ist, wie z. B. bei einer bevorstehenden oder aufgetretenen pathologischen Fraktur, spielt jedoch aufgrund der Invasivität und der damit verbundenen möglichen Komplikationen in der palliativen Therapie eine geringe Rolle. Daher könnte eine effektivere Modalität der lokalen Behandlung von Knochenmetastasen die Lebensqualität erheblich verbessern.

In jüngerer Zeit haben sich perkutane Verfahren zur lokalen Tumorablation wie Hochfrequenzablation und Kryotherapie als vielversprechend bei der Behandlung von metastatischen Knochenläsionen erwiesen.

MRI Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) ist eine vollständig nicht-invasive Technologie für die thermische Ablation. HIFU ist in der Lage, Ultraschall-Druckwellen auf eine bestimmte Region zu konzentrieren, ohne dass der Körper physisch durchdrungen wird. Die konvergierende Ultraschalldruckwelle wird in der spezifischen Tiefe in Wärmeenergie umgewandelt, was zu einer lokalen Erwärmung im Fokus führt. Die Temperaturerhöhung ist proportional zur Verschiebung der Protonenresonanzfrequenz, daher bietet die MR-Bildgebung eine genaue Technik zur Zieldefinition und Energiedepositionssteuerung. MRT-geführte fokussierte Ultraschalltherapie wird zur Behandlung von Uterus-Leiomyomen (Myomen) durchgeführt. Kürzlich hat die Methode sowohl die AMAR-Zulassung als auch die FDA-Zulassung und die CE-Zulassung für diese Indikation erhalten.

Technischer Hintergrund: MR-geführte Intervention

Seit dem ersten Bericht über MR-geführte Biopsien im Jahr 1986 besteht ein zunehmendes Interesse an MR-geführten Interventionen. Technische Barrieren wie die Unzugänglichkeit für den Patienten während der Bildgebung und der Mangel an MR-kompatiblen Instrumenten (Nadeln, Scheren etc.) sind weitgehend gelöst. Heute werden die meisten MR-geführten Eingriffe neben der diagnostischen Bildgebung in konventionellen Closed-Bore-Scannern durchgeführt. Außerdem ist die MRT-Führung ein kostengünstiger Ansatz zur Durchführung dieser minimalinvasiven Verfahren und kann in vielen Fällen die invasiveren und stationären Verfahren ersetzen.

Neue Möglichkeiten: Integration der MR-Bildgebung in die Therapie Bis vor kurzem war die Kontrolle der destruktiven Energiedeposition ein ungelöstes Problem in der Tumorbehandlung. Eines der größten Potenziale der MRI liegt in der Überwachung der Abgabe verschiedener zerstörerischer Energien. Die thermische Überwachung ist eine besonders wichtige Anwendung der interventionellen MRT. Thermische Ablationstechniken erfordern nicht nur eine gute Lokalisierung und Ausrichtung, sondern auch eine quantitative räumlich-zeitliche Kontrolle der Energiedeposition, was wiederum eine Überwachung der thermischen Veränderungen und der daraus resultierenden Gewebeveränderungen erfordert.

Die Hyperthermie basiert auf einer leichten Temperaturerhöhung (ca. 41 °C), was eine relativ lange homogene thermische Behandlung von soliden Tumoren erfordert. Die Hauptannahme der Hyperthermie ist, dass maligne Zellen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber thermischen Schäden haben als normale. Die Temperaturempfindlichkeit verschiedener MRT-Parameter (T1, Diffusion und chemische Verschiebung) kann zur Detektion von Temperaturänderungen innerhalb des kritischen Temperaturbereichs ausgenutzt werden. Im Vergleich zur Hyperthermie werden bei der Thermochirurgie Temperaturen über 55-60° C verwendet, jedoch nur kurzzeitig.

Oberhalb von 55-60 °C werden Proteine ​​denaturiert und die resultierende thermische Koagulation verursacht irreversible Gewebeschäden. Geeignete MRT-Sequenzen können die normalen Ränder um thermische Läsionen herum demonstrieren, bei denen die Temperaturerhöhung noch zu niedrig ist, um eine Zellnekrose zu verursachen, und, was am wichtigsten ist, können Gewebephasenübergänge differenzieren.

Seit die MRT die Überwachung ermöglicht, haben sich neue Möglichkeiten für die interstitielle Lasertherapie, die Kryo- oder RF-Ablation und die hochintensive fokussierte Ultraschallbehandlung verschiedener Tumoren ergeben.

Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) Die Fähigkeit der Ultraschallbildgebungsmodalität zur Führung minimalinvasiver Verfahren wurde bei verschiedenen Erkrankungen gezeigt, aber darüber hinaus hat sie ein erhebliches Potenzial, Koagulationsnekrose in exponiertem Gewebe durch fokussierte Hochleistungsbeschallung zu erzeugen. Durch Fokussieren von Hochleistungs-Ultraschallstrahlen in einem Abstand von der Quelle kann eine vollständige Nekrose von Geweben erreicht werden, die innerhalb des Fokusvolumens liegen, ohne dass die Strukturen an anderer Stelle im Strahlengang beschädigt werden.

Da diagnostische Ultraschallbilder nicht empfindlich genug sind, um eine fokussierte Ultraschall-Thermotherapie zu leiten, wurde die MRT verwendet, um diese Intervention zu leiten. Es hat sich gezeigt, dass die MRT-Thermometrie basierend auf der temperaturabhängigen Protonenresonanzfrequenz thermische Veränderungen im Gewebe genau widerspiegelt. Derzeit werden zwei Arten von HIFU-Methoden klinisch verwendet: Punkt-für-Punkt-Ablation und volumetrische Ablation, wobei letztere als energieeffizienter gilt.

Klinische Studien mit HIFU bei Knochenmetastasen haben gezeigt, dass die Methode sicher ist und eine wirksame Verringerung der Schmerzen des Patienten bewirkt. Die kurz- und langfristigen Wirkungen auf Tumorvolumen und -morphologie scheinen bisher nicht evaluiert worden zu sein.

Ziele der Studie

MRT-geführtes HIFU wurde zur Behandlung von metastasierenden und krummen Knochentumoren eingesetzt. Allerdings fehlen detaillierte Informationen über die Wirkung der Behandlung auf Schmerzen, auf das Tumorvolumen und auf die systemischen immunologischen Prozesse, und es gibt keine prospektiven Studien zu diesen Fragen. Darüber hinaus gibt es keine randomisierte Studie, die die HIFU-Therapie mit der Strahlentherapie vergleicht. Es liegen keine Daten zur HIFU-Therapieplanung unter Verwendung von Therapieplanungssoftware vor.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von MRT-geführtem HIFU bei der Behandlung von metastasierenden Knochentumoren:

• Sicherheit: Um die Inzidenz und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der MRT-HIFU-Therapie unter Verwendung einer neuartigen gekühlten Technik weiter zu bewerten.
• Wirksamkeit: Bestimmung der Wirkung von MRT-HIFU-Behandlungen bei metastasierenden Knochentumoren. Die Wirksamkeit wird durch den Grad der Schmerzlinderung (gemessen anhand der visuellen Analogskala; VAS), die Abnahme der Analgetika/Opiate und die verbesserte Lebensqualität (gemessen anhand des SF36-Fragebogens, auf Finnisch) vom Ausgangswert bis zu 24 Wochen nach der Behandlung bestimmt HIFU-Behandlung.

Diese Studie ist als prospektive, zweiarmige, nicht randomisierte Studie konzipiert (wobei ein Arm aus der HIFU-Gruppe und der andere aus der RT-Gruppe besteht). Später könnte eine umfassendere randomisierte zweiarmige Studie zum Vergleich der Ergebnisse zwischen HIFU und RT durchgeführt werden. Darüber hinaus folgt diese Studie der „International Bone Metastases Consensus Working Party“ zur Endpunktmessung für zukünftige klinische Studien, die 2012 in Zusammenarbeit mit der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), der European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO) und der Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1. April 2012;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 12. April 2011)

Bestimmte Ziele:

1. Schmerzlinderung. Die Veränderung der Schmerzlinderung des Patienten wird mit der Visuellen Analogskala (VAS) bewertet, während die Lebensqualität des behandelten Patienten mit dem Lebensqualitätsfragebogen bewertet wird. Diese Bewertungen werden zu Studienbeginn, am Behandlungstag und zu jedem Nachsorgezeitpunkt durchgeführt.
2. Zusätzliche Daten zur Dosierung und Häufigkeit des Analgetikaverbrauchs zur Behandlung des durch metastasierten Knochentumor induzierten Schmerzes werden ebenfalls erhoben.
3. Die Wirkung auf systemische immunologische Prozesse, wie Tumormarker und Zytokine, wird über wiederholte Blutproben überwacht.
4. Die relative Sicherheit wird anhand einer gemeinsamen Beschreibung signifikanter klinischer Komplikationen für die in dieser Studie behandelten Patienten bewertet. Diese Studie wird entweder mit 1,5-T- oder 3-T-MR-Scannern durchgeführt.
5. Zeitliche Wirkung von HIFU auf das Gewebe, wie bei Längsbildgebung beobachtet.

Das ultimative Ziel dieses Projekts ist die Einrichtung einer multidisziplinären Mini-Invasionsumgebung unter Verwendung eines 3-T-MR-Bildgebers mit integriertem hochintensivem fokussiertem Ultraschall.

Letztendlich ist es das Ziel, in den kommenden Jahren die MR-geführten HIFU-Interventionen zu entwickeln und klinisch zu validieren und die potenzielle Behandlungsoption in eine klinische Perspektive zu stellen, d. h. in Bezug auf Kosten, Morbiditätsrate und Outcome bei Folgeerkrankungen

• metastasierende Knochenerkrankung
• kortikale und intraartikuläre Osteoidosteome
• einzelne aggressive (Riesenzelltumor) oder bösartige (Plasmazytom) Läsionen

Patientenauswahl und prä- und postoperative Bildgebung In dieser ersten Phase schließen wir Patienten mit hartnäckigen Schmerzen trotz angemessener Analgetika- und Strahlentherapiebehandlung ein. Bei diesen Patienten sollten nicht mehr als drei Knochenmetastasen zur Behandlung geplant sein, und die Schmerzquelle sollte eindeutig auf die Metastase lokalisiert sein, die als beschallt angesehen wird. Da es sich um eine Vorstudie handelt, sollte die anatomische Lokalisation relativ gut zugänglich sein, d. h. die Metastasen sollten im Beckenbereich, an den Schultern oder an den Extremitäten liegen. Ausschlusskriterien umfassen eine diffuse Ausbreitung der Krankheit auf die Knochen, und die Schmerzquelle ist nicht auf die Metastasen lokalisiert. Auch die unmittelbare Nähe eines großen Nervs oder einer Arterie gilt als Ausschlusskriterium. Weitere Kontraindikationen sind ASA-Klasse größer II, wenn während des Eingriffs eine Anästhesie erforderlich ist, Allergie gegen MRT-Kontrastmittel oder Anästhetika.

MRT-Gerät, HIFU-System und Beschallung. Als neuartige bildgeführte Therapieplattform für einen 3-T-Scanner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Niederlande) werden wir eine vollständig nicht-invasive MRT-geführte High Intensity Focused Ultrasound-Plattform (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finnland) zur Durchführung verwenden und studieren Sie die Behandlung. Die Tischplatte für hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU) enthält einen Phased-Array-HIFU-Schallkopf mit 256 Elementen (Brennweite 140 mm, Betrieb bei 1,2 MHz). Das System verfügt über verschiedene ellipsenförmige Behandlungsvolumen mit Querschnittsdurchmessern von 2 bis 12 mm.

Die Patientenvorbereitung umfasst vorzugsweise eine prägnante Sedierung, z.B. mit Phentanyl und Midazolam. Die optimale Schmerzlinderung ist jedoch immer individuell und erfolgt im gegenseitigen Einvernehmen zwischen dem Patienten und dem auf Schmerzlinderung spezialisierten Anästhesisten.

Nach der MR-Bildgebung vor der Beschallung wird das Zielvolumen vom Radiologen definiert, und der thermische Effekt wird anhand der vom Anbieter bereitgestellten Impulssequenzen (Schnellfeldecho mit Echo-Planar-Bildgebung) bewertet, die die Protonenresonanzfrequenzverschiebung (PRFS) MR ermöglichen Thermometrische Methode. Die Temperatur sollte für jedes Volumen mehr als 55 Grad erreichen, um eine thermische Koagulation zu erreichen, die irreversible Gewebeschäden verursacht.

Aktueller Stand der Arbeiten Die Magnet- und Beschallungsgeräte wurden Anfang 2016 installiert, aktuell wird das MRT für klinische Untersuchungen und zur HIFU-Therapie von Uterusmyomen (Myomen) eingesetzt.

Klinische Bedeutung MRT-geführter hochintensiver fokussierter Ultraschall hat das Potenzial, eine kostensparende klinische Anwendung der MR zu werden, da er Bildgebung und Therapie integriert. Mangel an ionisierender Strahlung, verbesserte Zielvisualisierung mit reduziertem Verletzungsrisiko und direkte Auswirkungen auf die Patientenversorgung, was schließlich zu einer verbesserten Lebensqualität führt.

Institutionelles Umfeld und Ressourcen Das South West Finland Imaging Center ist das diagnostische Zentrum des Universitätskrankenhauses Turku mit 60 akademischen Radiologen und unterstützendem Personal. Die Abteilung für Onkologie verfügt über umfangreiche Erfahrung in der onkologischen Forschung und der damit verbundenen Bildgebung. Das Team unter der Leitung von Dozent Roberto Blanco Sequeiros hat Zugang zu den Scaneinrichtungen, die im Projekt verwendet werden. Das South West Finland Imaging Center wird die für das Projekt erforderlichen Softwareentwicklungstools und Computer bereitstellen. Darüber hinaus ist Prof. Heikki Minn, Direktor der Abteilung für Onkologie, der Hauptmitarbeiter und Co-PI in der Forschung. Dies wird eine angemessene Patientenauswahl und Überwachung der Forschungsthemen erleichtern. Eine enge Zusammenarbeit wird mit dem Karolinska Institutet durchgeführt, wo ein ähnliches Projekt unter der Leitung von Professor Seppo Koskinen im Gange ist.

Ethische Erwägungen Eine entsprechende ethische Genehmigung für die vorgeschlagenen klinischen Studien wurde von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Turku, Turku, eingeholt. Klinische Studien beginnen erst nach Erhalt der organisatorischen Genehmigung. Relevante Patienteninformationen werden anonymisiert und in einem separaten elektronischen Speicher geschützt, der durch Verschlüsselung und forscherspezifische Anmeldedaten geschützt wird.

Finanzierung Das Projekt erhält eine Anschubfinanzierung aus der EVO-Förderung. Zusätzliche Mittel wurden aus der schwedischen ALF-2017-Finanzierung (Anslag forskning, utveckling och utbildning) beantragt.