Терапия костных метастазов сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности (HIFU) под контролем МРТ

Клинический фон

Костные метастазы вызывают серьезные осложнения, которые приводят к значительной заболеваемости и ухудшению качества жизни. Наиболее частыми первичными метастазами в кости являются карциномы предстательной железы, легких и молочной железы. Эти трое имеют самую высокую заболеваемость раком в США с до 85% распространенностью костных метастазов на момент смерти. Боль от этих костных поражений может быть связана с механическими или химическими факторами. Воздействие давления на надкостницу или соседние нервные структуры может вызывать локальную или иррадиирующую боль. Кровотечение из-за локального остеолиза кости в результате активности остеокластов вызывает локальное высвобождение брадикинина, простагландинов, гистамина и субстанции Р, которые могут раздражать внутрикостные нервы, а также местные нервы.

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с метастазами в кости варьирует, но может быть значительно выше у пациентов с множественной миеломой, раком молочной железы или простаты. Следовательно, было бы полезно найти эффективную местную терапию, которая может улучшить качество жизни пациента и может быть проведена за один амбулаторный прием.

Современное лечение костных метастазов

Существующие и новые методы лечения костных метастазов можно разделить на несколько категорий: лучевая терапия, системная химиотерапия (цитотоксическая, гормональная и радионуклидная), хирургическая стабилизация и чрескожная абляция опухоли. Эти методы лечения могут применяться изолированно, но также часто и в комбинации.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является одним из основных методов лечения костных метастазов. Лучевая терапия создает свой эффект, разрушая местные опухолевые и воспалительные клетки, ответственные за причинение боли. Хотя влияние лучевой терапии на паллиативную боль и контроль костных метастазов хорошо известно, у пациентов, проживших не менее 12 недель, наблюдается значительная частота рецидивов. Кроме того, обезболивание часто неоптимально, что приводит к дополнительному и постоянному приему лекарств. Таким образом, «чистое обезболивание» меньше, чем целевое обезболивание на общую продолжительность жизни после лечения. Кроме того, существует ограничение на количество облучения, которое может быть дано, что представляет собой проблему в клинической онкологической помощи.

Химиотерапия оказывает различное влияние на метастазы в костях, связанное с рядом факторов, связанных с новообразованиями, лекарствами и пациентами. Более новые системные методы лечения радионуклидами и бисфосфанатами показали некоторый успех. Совсем недавно разработка рекомбинантного остеопротегерина и моноклонального антитела к белку, родственному паратиреоидному гормону, представляет собой многообещающие новые возможности для лечения пациентов с метастазами в кости. Тем не менее, существует ряд важных факторов, которые следует учитывать, например, возможные побочные эффекты лечения и оставшиеся без ответа вопросы, касающиеся оптимального использования системных препаратов: когда следует начинать лечение, как долго следует продолжать лечение и каковы оптимальные дозы и график для достижения клинически значимые противоопухолевые эффекты?

Хирургическое лечение имеет важное значение в некоторых случаях, когда необходимо механическое укрепление, например, при надвигающемся или произошедшем патологическом переломе, но оно не имеет большого значения в паллиативной терапии из-за инвазивности и возможных осложнений. Таким образом, более эффективный метод местного лечения костных метастазов может существенно улучшить качество жизни.

Совсем недавно чрескожные процедуры локальной абляции опухоли, такие как радиочастотная абляция и криотерапия, продемонстрировали многообещающие результаты в лечении метастатических поражений костей.

Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук под контролем МРТ (HIFU) — это полностью неинвазивная технология термической абляции. HIFU способен концентрировать ультразвуковые волны давления в определенной области без физического проникновения в тело. Сходящаяся ультразвуковая волна давления преобразуется в тепловую энергию на определенной глубине, что приводит к локальному нагреву в очаге. Повышение температуры пропорционально смещению частоты протонного резонанса, поэтому МРТ обеспечивает точную технику определения цели и контроля выделения энергии. Фокусированная ультразвуковая терапия под контролем МРТ проводится при лечении лейомиомы (миомы) матки. Недавно этот метод получил как одобрение AMAR, так и одобрение FDA, а также одобрение CE для этого показания.

Технический фон: вмешательство под контролем МРТ

С момента первого сообщения о биопсии под контролем МРТ в 1986 году интерес к вмешательствам под контролем МРТ возрос. Технические барьеры, такие как недоступность для пациента во время визуализации и отсутствие МР-совместимых инструментов (иглы, ножницы и т. д.), в значительной степени были преодолены. Сегодня большинство вмешательств под МРТ-контролем выполняются в обычных сканерах с закрытым отверстием наряду с диагностической визуализацией. Кроме того, МРТ-контроль является экономически эффективным подходом к выполнению этих минимально инвазивных процедур и во многих случаях может заменить более инвазивные и стационарные процедуры.

Новые возможности: интеграция МРТ с терапией До недавнего времени контроль деструктивной энергии оставался нерешенной проблемой при лечении опухолей. Один из величайших потенциалов МРТ заключается в мониторинге доставки различных разрушительных энергий. Температурный мониторинг является особенно важным применением интервенционной МРТ. Методы термической абляции требуют не только хорошей локализации и нацеливания, но и количественного пространственно-временного контроля энерговыделения, что, в свою очередь, требует мониторинга тепловых изменений и возникающих в результате изменений тканей.

В основе гипертермии лежит незначительное повышение температуры (около 41°С), что требует относительно длительного гомогенного термического воздействия на солидные опухоли. Основное предположение гипертермии заключается в том, что злокачественные клетки обладают более высокой чувствительностью к термическому повреждению, чем нормальные. Температурная чувствительность различных параметров МРТ (T1, диффузия и химический сдвиг) может быть использована для обнаружения изменений температуры в пределах критического диапазона температур. По сравнению с гипертермией в термальной хирургии используются температуры выше 55-60°С, но только в течение короткого периода времени.

При температуре выше 55-60 °С происходит денатурация белков, что приводит к термической коагуляции, вызывающей необратимое повреждение тканей. Соответствующие последовательности МРТ могут продемонстрировать нормальные границы, окружающие термические поражения, где повышение температуры все еще слишком низкое, чтобы вызвать некроз клеток, и, что наиболее важно, могут дифференцировать фазовые переходы тканей.

Поскольку МРТ позволяет проводить мониторинг, появились новые возможности для интерстициальной лазерной терапии, крио- или радиочастотной абляции и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвукового лечения различных опухолей.

Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) Способность метода ультразвуковой визуализации для управления минимально инвазивными процедурами была показана при различных заболеваниях, но, кроме того, он обладает значительным потенциалом вызывать коагуляционный некроз в открытых тканях с помощью мощного сфокусированного ультразвука. Фокусируя мощные ультразвуковые лучи на расстоянии от источника, можно добиться полного некроза тканей, лежащих в пределах фокального объема, без повреждения структур в других местах на пути луча.

Поскольку диагностические ультразвуковые изображения недостаточно чувствительны, чтобы направлять сфокусированную ультразвуковую тепловую терапию, для руководства этим вмешательством использовалась МРТ. Было показано, что термометрия МРТ, основанная на частоте протонного резонанса, зависящей от температуры, точно отражает тепловые изменения в ткани. В настоящее время клинически используются два типа HIFU-методов: точечная абляция и объемная абляция, причем последняя считается более энергоэффективной.

Клинические испытания HIFU при метастазах в кости показали, что метод безопасен и дает эффективное уменьшение боли у пациентов. Краткосрочные и долгосрочные эффекты на объем и морфологию опухоли, по-видимому, до сих пор не оценивались.

Цели исследования

HIFU под контролем МРТ был использован для лечения метастатических и деформирующих опухолей костей. Однако подробные сведения о влиянии лечения на боль, объем опухоли и системные иммунологические процессы отсутствуют, а проспективные исследования по этим вопросам отсутствуют. Кроме того, нет рандомизированных исследований, сравнивающих HIFU-терапию с лучевой терапией. Нет данных о планировании HIFU-терапии с использованием программного обеспечения для планирования терапии.

Основная цель этого исследования - оценить эффективность HIFU под контролем МРТ в лечении метастатических опухолей костей:

• Безопасность: Дальнейшая оценка частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с МРТ-HIFU-терапией, с использованием новой техники охлаждения.
• Эффективность: для определения эффекта МРТ-HIFU лечения метастатических опухолей костей. Эффективность будет определяться уровнем обезболивания (измеряемым по визуальной аналоговой шкале; ВАШ), уменьшением количества анальгетиков/опиатов и улучшением качества жизни (измеряемым с помощью опросника SF36 на финском языке) от исходного уровня до 24 недель после HIFU-лечение.

Это исследование разработано как проспективное нерандомизированное исследование с двумя группами (где одна группа будет состоять из группы HIFU, а другая - из группы RT). Позже может быть проведено более широкое рандомизированное исследование с двумя группами, сравнивающее результаты между HIFU и RT. Кроме того, это исследование следует «Международной рабочей группе по консенсусу в отношении костных метастазов» по ​​измерению конечных точек для будущих клинических испытаний, которая была создана в 2012 году совместно с Американским обществом терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO), Европейским обществом терапевтической радиологии и онкологии ( ESTRO) и Канадской ассоциации радиационной онкологии (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 апреля 2012 г .; 82 (5): 1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12 апреля.)

Конкретные цели:

1. Облегчение боли. Изменение обезболивания пациента будет оцениваться с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), тогда как качество жизни пролеченного пациента будет оцениваться с помощью опросника качества жизни. Эти оценки будут проводиться на исходном уровне, в день лечения и в каждый последующий момент времени.
2. Также будут собраны дополнительные данные о дозировке и частоте потребления анальгетиков для лечения боли, вызванной метастатической опухолью кости.
3. Влияние на системные иммунологические процессы, такие как опухолевые маркеры и цитокины, будет отслеживаться с помощью повторных образцов крови.
4. Относительная безопасность будет оцениваться с использованием общего описания значимых клинических осложнений для пациентов, получавших лечение в этом исследовании. Это исследование будет проводиться на МРТ-сканерах 1,5Тл или 3Тл.
5. Временное влияние HIFU на ткани, наблюдаемое при продольной визуализации.

Конечной целью этого проекта является создание междисциплинарной мини-инвазивной среды с использованием 3T MR-томографа со встроенным высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком.

В конце концов, в ближайшие годы цель состоит в том, чтобы разработать и клинически обосновать HIFU-вмешательства под контролем МРТ и представить потенциальный вариант лечения в клинической перспективе, то есть в отношении стоимости, уровня заболеваемости и результатов при следующих заболеваниях.

• метастатическое заболевание костей
• кортикальные и внутрисуставные остеоид-остеомы
• одиночные агрессивные (гигантоклеточная опухоль) или злокачественные (плазмоцитома) поражения

Отбор пациентов и предоперационная и послеоперационная визуализация На этом первом этапе мы включаем пациентов с непреодолимой болью, несмотря на надлежащие анальгетики и лучевую терапию. У этих пациентов не должно быть более трех костных метастазов, запланированных для лечения, и источник боли должен однозначно локализоваться в метастазах, которые считаются подвергнутыми ультразвуку. Поскольку это предварительное исследование, анатомическая локализация должна быть относительно легкодоступной, т.е. метастазы должны располагаться в области таза, плеч или конечностей. Критериями исключения являются диффузное распространение заболевания на кости и отсутствие локализации источника боли в метастазах. Кроме того, критерием исключения считается непосредственная близость крупного нерва или артерии. Другие противопоказания включают класс ASA выше II, когда требуется анестезия во время процедуры, аллергия на контрастное вещество МРТ или анестетики.

Аппарат МРТ, HIFU-система и ультразвуковая обработка. В качестве новой терапевтической платформы под визуальным контролем для 3-Т сканера (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Нидерланды) мы будем использовать полностью неинвазивную платформу высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука под контролем МРТ (Sonalleve, Philips Healthcare, Вантаа, Финляндия) для проведения и изучить лечение. Столешница сфокусированного ультразвука высокой интенсивности (HIFU) оснащена преобразователем HIFU с фазированной решеткой из 256 элементов (фокусное расстояние 140 мм, работающее на частоте 1,2 МГц). Система имеет различные эллипсоидальные объемы обработки с диаметром поперечного сечения от 2 до 12 мм.

Подготовка пациента предпочтительно включает краткую седацию, т.е. с фентанилом и мидазоламом. Однако оптимальное обезболивание всегда индивидуально и основывается на взаимном согласии пациента и анестезиолога, специализирующегося на обезболивании.

После МР-томографии до обработки ультразвуком рентгенолог определяет целевой объем, а тепловой эффект оценивает предоставленная поставщиком последовательность импульсов (эхо-сигнал в быстром поле с плоскостной эхо-визуализацией), которая позволяет выполнять МРТ со сдвигом частоты протонного резонанса (PRFS). метод термометрии. Температура должна достигать более 55 градусов на каждый объем для достижения термической коагуляции, вызывающей необратимое повреждение тканей.

Текущее состояние работ В начале 2016 года была установлена ​​магнитно-звуковая аппаратура, и в настоящее время МРТ используется для клинических обследований и для HIFU-терапии миомы матки (миомы).

Клиническое значение Фокусированное ультразвуковое исследование высокой интенсивности под контролем МРТ потенциально может стать экономичным клиническим применением МРТ, поскольку оно объединяет визуализацию с терапией. Отсутствие ионизирующего излучения, улучшенная визуализация мишени с уменьшенным риском получения травм и прямое влияние на уход за пациентами, что в конечном итоге приводит к улучшению качества жизни.

Институциональная среда и ресурсы Центр визуализации Юго-Западной Финляндии является диагностическим центром университетской больницы Турку, в котором работают 60 академических рентгенологов и вспомогательный персонал. Отделение онкологии имеет большой опыт онкологических исследований и соответствующей визуализации. Команда, возглавляемая доцентом Роберто Бланко Секейросом, имеет доступ к средствам сканирования, которые будут использоваться в проекте. Центр обработки изображений в Юго-Западной Финляндии предоставит инструменты для разработки программного обеспечения и компьютеры, необходимые для проекта. Кроме того, профессор Хейкки Минн, директор отделения онкологии, является основным сотрудником и со-PI в исследовании. Это облегчит адекватный отбор пациентов и мониторинг предметов исследования. Тесное сотрудничество будет осуществляться с Каролинским институтом, где осуществляется аналогичный проект под руководством профессора Сеппо Коскинена.

Этические соображения Соответствующее этическое одобрение предложенных клинических исследований было получено от этического комитета Университетской больницы Турку, Турку. Клинические исследования начнутся только после получения организационного разрешения. Соответствующая информация о пациенте будет анонимизирована и защищена в отдельном электронном хранилище, которое будет защищено шифрованием и данными для входа в систему, специфичными для исследователя.

Финансирование Проект имеет начальное финансирование из EVO-финансирования. Дополнительное финансирование было получено из шведского финансирования ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning).