MR-avbildning – guidad högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU) terapi av benmetastaser

Klinisk bakgrund

Skelettmetastaser ger upphov till stora komplikationer som leder till betydande sjuklighet och försämring av livskvalitet. Den vanligaste primära för benmetastaser är prostata-, lung- och bröstkarcinom. Dessa tre har den högsta cancerincidensen i USA med upp till 85 % förekomst av skelettmetastaser vid tidpunkten för dödsfallet. Smärta från dessa benskador kan relateras till mekaniska eller kemiska faktorer. Tryckeffekter på periosteum eller intilliggande neurala strukturer kan orsaka lokal eller utstrålande smärta. Blödning från lokal benosteolys genom osteoklastisk aktivitet orsakar en lokal frisättning av bradykinin, prostaglandiner, histamin och substans P som kan irritera endosteala nerverna såväl som lokala nerver.

Den förväntade livslängden för patienter med benmetastaserande sjukdom varierar men kan vara betydligt längre för patienter med multipelt myelom, bröst- eller prostatacancer. Därför skulle det vara fördelaktigt att hitta en effektiv lokal terapi som kan förbättra patientens livskvalitet och som kan utföras vid en enda poliklinisk sittning.

Aktuell behandling av benmetastaser

De nuvarande och nya behandlingarna för benmetastaser kan övervägas i flera kategorier: strålbehandling, systemisk kemoterapi (cytotoxiska, hormonella och radionuklider), kirurgisk stabilisering och perkutan tumörablation. Dessa behandlingar kan användas isolerat men också ofta i kombination.

Extern strålbehandling (EBRT) är en av huvudbehandlingarna för benmetastaser. Strålbehandling skapar sin effekt genom att förstöra den lokala tumören och inflammatoriska celler som är ansvariga för att orsaka smärta. Även om effekten av strålbehandling för att lindra smärta och för att kontrollera benmetastaserande sjukdom är väl etablerad, finns det en signifikant återfallsfrekvens hos patienter som överlevde minst 12 veckor. Även smärtlindringen är ofta suboptimal, vilket leder till kompletterande och ihållande medicinering. Således "netto smärtlindring" mindre än målet för smärtlindring för den totala varaktigheten av livet efter behandling. Det finns också en gräns för hur mycket strålning som kan ges, detta utgör ett problem inom den kliniska onkologiska vården.

Kemoterapi har en varierande effekt på benmetastaser relaterade till ett antal neoplasmer, läkemedels- och patientrelaterade faktorer. Nyare systemiska behandlingar med radionuklider och bisfosfanater har visat viss framgång. På senare tid representerar utvecklingen av rekombinant osteoprotegerin och en anti-paratyreoideahormonrelaterad monoklonal proteinantikropp lovande nya alternativ för behandling av patienter med benmetastaser. Det finns dock ett antal viktiga faktorer att ta hänsyn till, såsom potentiella biverkningar av behandlingen och obesvarade frågor om optimal användning av systemiska medel: när ska behandlingen påbörjas, hur länge måste behandlingen pågå och vad är den optimala dosen och schemat för att uppnå kliniskt betydelsefulla antitumöreffekter?

Kirurgisk terapi är väsentlig i vissa fall där mekanisk förstärkning är nödvändig, såsom en förestående eller inträffad patologisk fraktur, men den har liten roll i palliativ terapi på grund av invasivitet och potentiella komplikationer associerade. Därför skulle en mer effektiv metod för lokal behandling av skelettmetastaser kunna förbättra livskvaliteten avsevärt.

På senare tid har perkutana förfaranden för lokal tumörablation såsom radiofrekvensablation och kryoterapi visat lovande vid behandling av metastaserande benskador.

MRT Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) är en helt icke-invasiv teknologi för termisk ablation. HIFU kan koncentrera ultraljudstryckvågor till ett specifikt område utan någon fysisk penetrering av kroppen. Den konvergerande ultraljudstryckvågen omvandlas till termisk energi på det specifika djupet, vilket resulterar i lokal uppvärmning i fokus. Temperaturhöjningen är proportionell mot protonresonansfrekvensförskjutningen, därför ger MR-avbildning exakt teknik för måldefinition och energiavsättningskontroll. MRT-styrd fokuserad ultraljudsterapi utförs vid behandling av uterina leiomyom (fibroider). Nyligen har metoden fått både AMAR-godkännande och FDA-godkännande, och CE-godkännande för den indikationen.

Teknisk bakgrund: MR-ledd intervention

Sedan den första rapporten om MR-vägledd biopsi 1986 har det funnits ett ökande intresse för MR-ledda interventioner. Tekniska barriärer, såsom otillgängligheten för patienten vid bildtagning och avsaknaden av MR-kompatibla instrument (nålar, sax etc.) har i stort sett lösts. Idag görs majoriteten av MR-styrda ingrepp i konventionella skannrar med sluten borrning tillsammans med diagnostisk bildbehandling. MRT-vägledning är också ett kostnadseffektivt tillvägagångssätt för att utföra dessa minimalt invasiva procedurer och kan i många fall ersätta de mer invasiva och slutenvårdsbaserade procedurerna.

Nya möjligheter: integration av MR-avbildning med terapi Fram till nyligen har kontroll av destruktiv energideposition varit ett olöst problem vid tumörbehandling. En av de största potentialerna med MRT är att övervaka leveransen av olika destruktiva energier. Termisk övervakning är en särskilt viktig tillämpning av interventionell MRI. Termiska ablationstekniker kräver inte bara god lokalisering och målinriktning utan också kvantitativ spatiotemporal kontroll av energideposition, vilket i sin tur kräver övervakning av de termiska förändringarna och de resulterande vävnadsförändringarna.

Hypertermi är baserad på lätt temperaturhöjning (ca 41°C), vilket kräver relativt lång och homogen termisk behandling av solida tumörer. Huvudantagandet för hypertermi är att maligna celler har en högre känslighet för värmeskador än normala. Temperaturkänsligheten för olika MRI-parametrar (T1, diffusion och kemiskt skift) kan utnyttjas för att detektera temperaturförändringar inom det kritiska temperaturområdet. Jämfört med hypertermi använder termisk kirurgi temperaturer över 55-60°C, men endast under en kort period.

Över 55-60 °C denatureras proteiner, och den resulterande termiska koagulationen orsakar irreversibel vävnadsskada. Lämpliga MRI-sekvenser kan visa de normala marginalerna kring termiska lesioner, där temperaturhöjningen fortfarande är för låg för att orsaka cellnekros, och, viktigast av allt, kan differentiera vävnadsfasövergångar.

Eftersom MRT möjliggör övervakning har nya möjligheter dykt upp för interstitiell laserterapi, kryo- eller RF-ablation och högintensiv fokuserad ultraljudsbehandling av olika tumörer.

High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Förmågan hos ultraljudsavbildningsmodaliteten för vägledning av minimalt invasiva procedurer har visats vid olika sjukdomar, men den har dessutom en betydande potential att producera koagulationsnekros i exponerad vävnad genom högeffektfokuserad ultraljudsbehandling. Genom att fokusera ultraljudsstrålar med hög effekt på ett avstånd från källan kan total nekros av vävnader som ligger inom fokalvolymen uppnås utan att skada strukturerna på andra ställen i strålens väg.

Eftersom diagnostiska ultraljudsbilder inte är tillräckligt känsliga för att styra fokuserad termisk ultraljudsterapi, har MRT använts för att vägleda denna intervention. MRT-termometri baserad på temperaturberoende protonresonansfrekvens har visat sig exakt återspegla termiska förändringar i vävnaden. För närvarande används två typer av HIFU-metoder kliniskt: punkt-för-punkt-ablation och volymetrisk ablation, den senare anses vara mer energieffektiv.

Kliniska prövningar av HIFU vid benmetastaser har visat att metoden är säker och ger en effektiv minskning av patientens smärta. De kort- och långsiktiga effekterna på tumörvolym och morfologi verkar inte ha utvärderats hittills.

Mål för studien

MRT-styrd HIFU har använts för att behandla metastaserande och benande bentumörer. Däremot saknas detaljerad information om behandlingseffekt på smärta, på tumörvolymen och på de systemiska immunologiska processerna, och det finns inga prospektiva studier på dessa frågor. Dessutom finns det ingen randomiserad studie som jämför HIFU-terapi med strålbehandling. Det finns inga data om HIFU-terapiplanering med användning av terapiplaneringsmjukvara.

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av MRI-styrd HIFU vid behandling av metastaserande bentumörer:

• Säkerhet: För att ytterligare utvärdera incidensen och svårighetsgraden av biverkningar i samband med MRI-HIFU-behandling med hjälp av ny kyld teknik.
• Effektivitet: För att bestämma effekten av MRI-HIFU-behandlingar av metastaserande bentumörer. Effekten kommer att bestämmas av nivån av smärtlindring (mätt med Visual Analog Scale; VAS), minskning av analgetika/opiat och förbättrad livskvalitet (mätt med SF36-enkät, på finska) från baslinjen upp till 24 veckor efter HIFU-behandling.

Denna studie är utformad som en prospektiv, tvåarms, icke-randomiserad studie (där en arm kommer att bestå av HIFU-grupp och den andra från RT-grupp). Senare kunde en bredare randomiserad tvåarmsstudie som jämförde resultat mellan HIFU och RT utföras. Dessutom följer denna studie "International Bone Metastases Consensus Working Party" om effektmåttsmätning för framtida kliniska prövningar som etablerades 2012 i samarbete med American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO), och Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 apr 1;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12 april.)

Specifika mål:

1. Smärtlindring. Förändringen i patientens smärtlindring kommer att bedömas med Visual Analog Scale (VAS), medan den behandlade patientens livskvalitet kommer att bedömas i frågeformuläret om livskvalitet. Dessa bedömningar kommer att utföras vid baslinjen, på behandlingsdagen och vid varje uppföljningstidpunkt.
2. Ytterligare data om dosering och frekvens av smärtstillande konsumtion för hantering av metastaserande bentumörinducerad smärta kommer också att samlas in.
3. Effekt på systemiska immunologiska processer, såsom tumörmarkörer och cytokiner kommer att övervakas via upprepade blodprover.
4. Relativ säkerhet kommer att utvärderas med hjälp av en gemensam beskrivning av signifikanta kliniska komplikationer för patienter som behandlas i denna studie. Denna studie kommer att utföras på antingen 1,5T eller 3T MR-skannrar.
5. Temporell effekt av HIFU på vävnad som observerats med longitudinell avbildning.

Det slutliga målet med detta projekt är att etablera en multidisciplinär mini-invasiv miljö med hjälp av en 3 T MR-avbildare med integrerat högintensivt fokuserat ultraljud.

Så småningom, under de kommande åren, är målet att utveckla och kliniskt validera de MR-styrda HIFU-interventionerna och sätta det potentiella behandlingsalternativet i ett kliniskt perspektiv, det vill säga med hänsyn till kostnad, sjuklighetsgrad och utfall i följande störningar

• metastaserande skelettsjukdom
• kortikala och intraartikulära osteoida osteom
• ensamma aggressiva (jättecellstumör) eller maligna (plasmacytom) lesioner

Patienturval och pre- och postoperativ avbildning I denna första fas inkluderar vi patienter med svårbehandlad smärta trots korrekt analgetika och strålbehandling. Dessa patienter bör inte ha mer än tre benmetastaser planerade för behandling, och smärtkällan bör entydigt lokaliseras till metastasen som anses vara sonikerad. Eftersom detta är en förstudie bör den anatomiska platsen vara relativt lättillgänglig, d.v.s. metastaserna bör ligga i bäckenregionen, axlarna eller i extremiteterna. Uteslutningskriterier inkluderar sjukdom diffust spridd till ben, och källan till smärta är inte lokaliserad till metastasen. Närhet till en större nerv eller artär anses också vara uteslutningskriterier. Andra kontraindikationer inkluderar ASA-klass högre än II, när anestesi under ingreppet krävs, allergi mot MRT-kontrastmedel eller anestesimedel.

MRT-enhet, HIFU-system och sonikering. Som en ny bildstyrd terapiplattform för en 3-T-skanner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Nederländerna) kommer vi att använda helt icke-invasiv MRI-styrd högintensivt fokuserad ultraljudsplattform (Sonalleve, Philips Healthcare, Vanda, Finland) för att utföra och studera behandlingen. Den högintensiva fokuserade ultraljudsskivan (HIFU) har en 256-element phased array HIFU-givare (brännvidd på 140 mm, som arbetar vid 1,2 MHz). Systemet har olika ellipsoida behandlingsvolymer med en tvärsnittsdiameter från 2 till 12 mm.

Patientberedningen innefattar företrädesvis kortfattad sedering t.ex. med fentanyl och midazolam. Den optimala smärtlindringen är dock alltid individuell och bygger på ömsesidig överenskommelse mellan patienten och narkosläkaren specialiserad på smärtlindring.

Efter pre-sonication MR-avbildning definieras målvolymen av radiologen, och den termiska effekten bedöms av leverantören som tillhandahåller pulssekvenser (snabbfältseko med ekoplanär avbildning) som möjliggör protonresonansfrekvensförskjutning (PRFS) MR termometrimetod. Temperaturen bör nå mer än 55 grader för varje volym för att uppnå termisk koagulering som orsakar irreversibel vävnadsskada.

Nuvarande status på arbetet Magnet- och ultraljudsinstrumenteringen har installerats i början av 2016, och för närvarande används MRT för kliniska undersökningar och för HIFU-behandling av uterina myom (fibroider).

Klinisk betydelse MRT-styrt högintensivt fokuserat ultraljud har potential att bli en kostnadsbesparande klinisk tillämpning av MR eftersom det integrerar bildbehandling med terapi. Brist på joniserande strålning, förbättrad målvisualisering med minskad risk för skador och har en direkt inverkan på patientvården, vilket så småningom leder till förbättrad livskvalitet.

Institutionell miljö och resurser Sydvästra Finlands bildbehandlingscenter är Åbo universitetssjukhuss diagnostiska centrum med 60 akademiska radiologer och stödpersonal. Onkologiska institutionen har lång erfarenhet av onkologisk forskning och relaterad bildbehandling. Teamet som leds av docent Roberto Blanco Sequeiros har tillgång till de skanningsfaciliteter som kommer att användas i projektet. South West Finland Imaging Center kommer att tillhandahålla de mjukvaruutvecklingsverktyg och datorer som krävs för projektet. Dessutom är professor Heikki Minn, chef för avdelningen för onkologi den huvudsakliga samarbetspartnern och Co-PI i forskningen. Detta kommer att underlätta adekvat patienturval och övervakning av forskningsämnen. Ett nära samarbete kommer att genomföras med Karolinska institutet där liknande projekt pågår med ledning av professor Seppo Koskinen.

Etiska överväganden Motsvarande etiskt godkännande för de föreslagna kliniska studierna har erhållits från den etiska kommittén vid Åbo universitetssjukhus, Åbo. Kliniska studier startar först efter att organisationstillstånd erhållits. Relevant patientinformation kommer att anonymiseras och skyddas i separat elektronisk lagring som kommer att skyddas med kryptering och forskarspecifika inloggningsdata.

Finansiering Projektet har initial finansiering från EVO-finansieringen. Ytterligare medel har ansökts från ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)