MR-billeddannelse-guidet høj intensitet fokuseret ultralyd (HIFU) terapi af knoglemetastaser

Klinisk baggrund

Knoglemetastaser giver anledning til store komplikationer, der fører til betydelig morbiditet og forringelse af livskvaliteten. Den mest almindelige primære for knoglemetastaser er prostata-, lunge- og brystcarcinom. Disse tre har den højeste kræftforekomst i USA med op til 85 % forekomst af knoglemetastaser på dødstidspunktet. Smerter fra disse ossøse læsioner kan være relateret til mekaniske eller kemiske faktorer. Trykpåvirkninger på periosteum eller tilstødende neurale strukturer kan forårsage lokal eller udstrålende smerte. Blødning fra lokal knogleosteolyse ved osteoklastisk aktivitet forårsager en lokal frigivelse af bradykinin, prostaglandiner, histamin og substans P, der kan irritere endosteale nerver såvel som lokale nerver.

Den forventede levetid for patienter med ossøs metastatisk sygdom er variabel, men kan være væsentlig længere for patienter med myelomatose, bryst- eller prostatacancer. Derfor vil det være gavnligt at finde en effektiv lokal terapi, der kan forbedre patientens livskvalitet og kan udføres på et enkelt ambulant møde.

Nuværende behandling af knoglemetastaser

De nuværende og nye behandlinger for ossøse metastaser kan overvejes i flere kategorier: strålebehandling, systemisk kemoterapi (cytotoksisk, hormonel og radionuklider), kirurgisk stabilisering og perkutan tumorablation. Disse behandlinger kan anvendes isoleret, men også ofte i kombination.

Ekstern strålebehandling (EBRT) er en af ​​de vigtigste behandlinger for ossøse metastaser. Strålebehandling skaber sin effekt ved at ødelægge den lokale tumor og inflammatoriske celler, der er ansvarlige for at forårsage smerte. Selvom effekten af ​​strålebehandling til at lindre smerter og kontrollere ossøs metastatisk sygdom er veletableret, er der en betydelig tilbagefaldsrate hos patienter, der overlevede mindst 12 uger. Også smertelindringen er ofte suboptimal, hvilket fører til supplerende og vedvarende medicin. Således er "netto smertelindring" mindre end målet om smertelindring for den samlede varighed af livet efter behandling. Der er også en grænse for, hvor meget stråling der kan gives, dette udgør et problem i den kliniske onkologiske behandling.

Kemoterapi har en variabel effekt på knoglemetastaser relateret til en række neoplasmer, lægemiddel- og patientrelaterede faktorer. Nyere systemiske behandlinger med radionuklider og bisfosfanater har vist en vis succes. For nylig repræsenterer udviklingen af ​​rekombinant osteoprotegerin og et anti-parathyroidhormon-relateret protein monoklonalt antistof lovende nye muligheder for behandling af patienter med knoglemetastaser. Der er dog en række vigtige faktorer at overveje, såsom potentielle bivirkninger af behandlingen og ubesvarede spørgsmål vedrørende den optimale brug af systemiske midler: hvornår skal behandlingen påbegyndes, hvor længe skal behandlingen fortsættes, og hvad er den optimale dosis og tidsplan at opnå. klinisk betydningsfulde antitumoreffekter?

Kirurgisk terapi er essentiel i visse tilfælde, hvor mekanisk styrkelse er nødvendig, såsom en forestående eller opstået patologisk fraktur, men den har en lille rolle i palliativ terapi på grund af invasivitet og potentielle komplikationer forbundet. Derfor kan en mere effektiv metode til lokal behandling af knoglemetastaser forbedre livskvaliteten væsentligt.

For nylig har perkutane procedurer til lokal tumorablation, såsom radiofrekvensablation og kryoterapi, vist lovende i behandlingen af ​​metastatiske knoglelæsioner.

MRI Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) er en fuldstændig ikke-invasiv teknologi til termisk ablation. HIFU er i stand til at koncentrere ultralydstrykbølger til et bestemt område uden fysisk gennemtrængning af kroppen. Den konvergerende ultralydstrykbølge omdannes til termisk energi i den specifikke dybde, hvilket resulterer i lokal opvarmning ved fokus. Temperaturstigning er proportional med protonresonansfrekvensskiftet, derfor giver MR-billeddannelse nøjagtig teknik til måldefinition og energiaflejringskontrol. MR-styret fokuseret ultralydsterapi udføres til behandling af uterine leiomyomer (fibromer). For nylig har metoden opnået både AMAR-godkendelse og FDA-godkendelse og CE-godkendelse for denne indikation.

Teknisk baggrund: MR-vejledt intervention

Siden den første rapport om MR-vejledt biopsi i 1986 har der været en stigende interesse for MR-vejledte interventioner. Tekniske barrierer, såsom utilgængelighed for patienten under billeddannelse og manglen på MR-kompatible instrumenter (nåle, sakse osv.) er stort set blevet løst. I dag udføres størstedelen af ​​MR-guidede indgreb i konventionelle lukkede scannere sammen med billeddiagnostik. Desuden er MR-vejledning en omkostningseffektiv tilgang til at udføre disse minimalt invasive procedurer og kan i mange tilfælde erstatte de mere invasive og indlagte procedurer.

Nye muligheder: integration af MR-billeddannelse med terapi Indtil for nylig har kontrol af destruktiv energiaflejring været et uløst problem i tumorbehandling. Et af de største potentialer ved MR er at overvåge leveringen af ​​forskellige destruktive energier. Termisk overvågning er en særlig vigtig anvendelse af interventionel MR. Termiske ablationsteknikker kræver ikke kun god lokalisering og målretning, men også kvantitativ spatiotemporal kontrol af energiaflejring, hvilket igen kræver overvågning af de termiske ændringer og de resulterende vævsændringer.

Hypertermi er baseret på let temperaturstigning (ca. 41°C), hvilket kræver relativt lang homogen termisk behandling af solide tumorer. Hovedantagelsen af ​​hypertermi er, at ondartede celler har en højere følsomhed over for termiske skader end normale. Temperaturfølsomheden af ​​forskellige MRI-parametre (T1, diffusion og kemisk skift) kan udnyttes til at detektere temperaturændringer inden for det kritiske temperaturområde. Sammenlignet med hypertermi bruger termisk kirurgi temperaturer over 55-60°C, men kun i en kort periode.

Over 55-60 °C denatureres proteiner, og den resulterende termiske koagulation forårsager irreversibel vævsskade. Passende MR-sekvenser kan demonstrere de normale marginer omkring termiske læsioner, hvor temperaturstigningen stadig er for lav til at forårsage cellenekrose, og, vigtigst af alt, kan differentiere vævsfaseovergange.

Siden MR muliggør overvågning, er der opstået nye muligheder for interstitiel laserterapi, kryo- eller RF-ablation og højintensitetsfokuseret ultralydsbehandling af forskellige tumorer.

High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Ultralydsbilleddannelsesmodalitetens evne til at vejlede minimalt invasive procedurer er blevet vist ved forskellige lidelser, men desuden har den et betydeligt potentiale til at producere koagulationsnekrose i eksponeret væv ved højeffektfokuseret sonikering. Ved at fokusere ultralydsstråler med høj effekt i en afstand fra kilden kan total nekrose af væv, der ligger inden for brændvidden, opnås uden skade på strukturerne andre steder i strålens bane.

Da diagnostiske ultralydsbilleder ikke er følsomme nok til at vejlede fokuseret termisk ultralydsterapi, er MR blevet brugt til at vejlede denne intervention. MR-termometri baseret på temperaturafhængig protonresonansfrekvens har vist sig at afspejle termiske ændringer i væv nøjagtigt. I øjeblikket anvendes to typer HIFU-metoder klinisk: punkt-for-punkt ablation og volumetrisk ablation, sidstnævnte anses for at være mere energieffektiv.

Kliniske forsøg med HIFU i knoglemetastaser har vist, at metoden er sikker og giver en effektiv reduktion af patientens smerter. De kort- og langsigtede virkninger på tumorvolumen og morfologi synes ikke at være blevet evalueret indtil videre.

Undersøgelsens mål

MR-styret HIFU er blevet brugt til at virke til behandling af metastatiske og bøjede knogletumorer. Der mangler dog detaljerede oplysninger om behandlingseffekt på smerte, tumorvolumen og de systemiske immunologiske processer, og der er ingen prospektive undersøgelser af disse spørgsmål. Desuden er der ingen randomiseret undersøgelse, der sammenligner HIFU-behandling med strålebehandling. Der er ingen data om HIFU-terapiplanlægning ved brug af terapiplanlægningssoftware.

Det primære formål med dette forsøg er at evaluere effektiviteten af ​​MRI-styret HIFU i behandlingen af ​​metastatiske knogletumorer:

• Sikkerhed: For yderligere at evaluere forekomsten og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser forbundet med MRI-HIFU-behandling ved brug af ny afkølet teknik.
• Effektivitet: For at bestemme effekten af ​​MRI-HIFU-behandlinger af metastatiske knogletumorer. Effekten vil blive bestemt af niveauet af smertelindring (målt ved Visual Analog Scale; VAS), fald i analgetika/opiat og forbedret livskvalitet (målt ved SF36-spørgeskema, på finsk) fra baseline op til 24 uger efter HIFU behandling.

Denne undersøgelse er designet som en prospektiv, to-arm, ikke-randomiseret undersøgelse (hvor den ene arm vil bestå af HIFU-gruppen og den anden fra RT-gruppen). Senere kunne et bredere randomiseret to-armsstudie, der sammenlignede resultater mellem HIFU og RT, udføres. Desuden følger denne undersøgelse "International Bone Metastases Consensus Working Party" om endepunktsmåling til fremtidige kliniske forsøg, der blev etableret i 2012 i samarbejde med American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), European Society for Therapeutic Radiology and Oncology ( ESTRO), og Canadian Association of Radiation Oncology (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 12. april.)

Specifikke mål:

1. Smertelindring. Ændringen i patientens smertelindring vil blive vurderet med Visual Analog Scale (VAS), hvorimod den behandlede patient livskvalitet vil blive vurderet livskvalitetsspørgeskemaet. Disse vurderinger vil blive udført ved baseline, på behandlingsdagen og ved hvert opfølgningstidspunkt.
2. Yderligere data vedrørende dosering og hyppighed af smertestillende forbrug til håndtering af den metastatiske knogletumor-inducerede smerte vil også blive indsamlet.
3. Effekt på systemiske immunologiske processer, såsom tumormarkører og cytokiner vil blive overvåget via gentagne blodprøver.
4. Relativ sikkerhed vil blive evalueret ved hjælp af en fælles beskrivelse af signifikante kliniske komplikationer for patienter behandlet i denne undersøgelse. Denne undersøgelse vil blive udført på enten 1,5T eller 3T MR-scannere.
5. Tidsmæssig effekt af HIFU på væv som observeret med langsgående billeddannelse.

Det ultimative mål med dette projekt er at etablere et multidisciplinært mini-invasivt miljø ved hjælp af et 3 T MR-kamera med integreret høj-intensitets fokuseret ultralyd.

På sigt, i løbet af de kommende år, er målet at udvikle og klinisk validere de MR-guidede HIFU-interventioner og sætte den potentielle behandlingsmulighed i et klinisk perspektiv, det vil sige med hensyn til omkostninger, sygelighedsrate og udfald ved følgende lidelser

• metastatisk knoglesygdom
• kortikale og intraartikulære osteoide osteomer
• solitære aggressive (gigantiske celletumor) eller ondartede (plasmacytoma) læsioner

Patientudvælgelse og præ- og postoperativ billeddiagnostik I denne første fase inkluderer vi patienter med vanskelige smerter på trods af passende analgetika og strålebehandling. Disse patienter bør ikke have mere end tre knoglemetastaser planlagt til behandling, og smertekilden bør entydigt lokaliseres til den metastase, der anses for at være sonikeret. Da der er tale om en forundersøgelse, bør den anatomiske placering være forholdsvis let tilgængelig, dvs. metastaserne skal være placeret i bækkenregionen, skuldre eller i ekstremiteterne. Eksklusionskriterier omfatter sygdom diffust spredt til knogler, og kilden til smerte er ikke lokaliseret til metastasen. Ligeledes betragtes nærhed af en større nerve eller arterie som eksklusionskriterier. Andre kontraindikationer omfatter ASA-klasse større end II, når anæstesi under proceduren er påkrævet, allergi over for MR-kontrastmiddel eller bedøvelsesmidler.

MR-enhed, HIFU-system og sonikering. Som en ny billedstyret terapiplatform for en 3-T-scanner (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Holland) vil vi bruge fuldstændig ikke-invasiv MRI-styret højintensitetsfokuseret ultralydsplatform (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finland) til at udføre og studere behandlingen. Bordpladen med høj intensitet fokuseret ultralyd (HIFU) rummer en 256-element phased array HIFU-transducer (brændvidde på 140 mm, arbejder ved 1,2 MHz). Systemet har forskellige ellipsoide behandlingsvolumener med tværsnitsdiameter fra 2 til 12 mm.

Patientpræparatet omfatter fortrinsvis kortfattet sedering f.eks. med phentanyl og midazolam. Den optimale smertelindring er dog altid individuel, og er baseret på gensidig aftale mellem patienten og anæstesilægen med speciale i smertelindring.

Efter præ-sonication MR-billeddannelse defineres målvolumen af ​​radiologen, og den termiske effekt vurderes af leverandøren leverede pulssekvenser (hurtigt feltekko med ekkoplanar billeddannelse), der muliggør protonresonansfrekvensskift (PRFS) MR termometri metode. Temperaturen bør nå mere end 55 grader for hvert volumen for at opnå termisk koagulation, der forårsager irreversibel vævsskade.

Aktuel status for arbejdet Magnet- og sonikeringsinstrumenteringen er blevet installeret i begyndelsen af ​​2016, og i øjeblikket bruges MR-en til kliniske undersøgelser og til HIFU-behandling af uterine myomer (fibromer).

Klinisk betydning MR-styret højintensiv fokuseret ultralyd har potentialet til at blive en omkostningsbesparende klinisk anvendelse af MR, da den integrerer billeddannelse med terapi. Mangel på ioniserende stråling, forbedret målvisualisering med reduceret risiko for skader og har en direkte indvirkning på patientbehandlingen, hvilket i sidste ende fører til forbedret livskvalitet.

Institutionelt miljø og ressourcer South West Finland Imaging Center er det diagnostiske centrum for Turku Universitetshospital med 60 akademiske radiologer og støttepersonale. Onkologisk afdeling har stor erfaring med onkologisk forskning og relateret billeddiagnostik. Holdet ledet af Docent Roberto Blanco Sequeiros har adgang til de scanningsfaciliteter, der vil blive brugt i projektet. South West Finland Imaging Center vil levere de softwareudviklingsværktøjer og computere, der kræves til projektet. Derudover er prof. Heikki Minn, direktør for afdelingen for onkologi, den vigtigste samarbejdspartner og Co-PI i forskningen. Dette vil lette passende patientudvælgelse og overvågning af forskningsemner. Der vil blive udført tæt samarbejde med Karolinska institutet, hvor lignende projekt er i gang med professor Seppo Koskinens ledelse.

Etiske overvejelser Den tilsvarende etiske godkendelse af de foreslåede kliniske undersøgelser er opnået fra den etiske komité på Turku Universitetshospital, Turku. Kliniske undersøgelser vil først starte, efter at organisationstilladelse er opnået. Relevante patientoplysninger vil blive anonymiseret og beskyttet i separat elektronisk opbevaring, som vil være beskyttet med kryptering og forskerspecifikke logindata.

Finansiering Projektet har startfinansiering fra EVO-midlerne. Yderligere midler er blevet ansøgt fra den svenske ALF-2017-finansiering (Anslag forskning, utveckling och utbildning)