MR zobrazení – řízená vysoce intenzivní fokusovaná ultrazvuková terapie (HIFU) terapie kostních metastáz

Klinické pozadí

Kostní metastázy způsobují velké komplikace, které vedou k významné morbiditě a zhoršení kvality života. Nejčastější primární pro kostní metastázy je karcinom prostaty, plic a prsu. Tito tři mají nejvyšší výskyt rakoviny v USA s až 85% prevalencí kostních metastáz v době smrti. Bolest z těchto kostních lézí může souviset s mechanickými nebo chemickými faktory. Tlakové účinky na periosteum nebo přilehlé nervové struktury mohou způsobit lokální nebo vyzařující bolest. Krvácení z lokální kostní osteolýzy osteoklastickou aktivitou způsobuje lokální uvolňování bradykininu, prostaglandinů, histaminu a substance P, které mohou dráždit endosteální nervy i místní nervy.

Očekávaná délka života pacientů s kostními metastázami je proměnlivá, ale u pacientů s mnohočetným myelomem, rakovinou prsu nebo prostaty může být podstatně delší. Bylo by proto přínosné najít účinnou lokální terapii, která může zlepšit kvalitu života pacienta a kterou lze provést na jediném ambulantním sezení.

Současná léčba kostních metastáz

Současné a nově vznikající způsoby léčby kostních metastáz lze zvažovat v několika kategoriích: radioterapie, systémová chemoterapie (cytotoxická, hormonální a radionuklidy), chirurgická stabilizace a perkutánní ablace tumoru. Tato ošetření mohou být aplikována izolovaně, ale také často v kombinaci.

Externí radiační terapie (EBRT) je jedním z hlavních způsobů léčby kostních metastáz. Radiační terapie vytváří svůj účinek zničením místních nádorových a zánětlivých buněk, které jsou zodpovědné za způsobování bolesti. Ačkoli je účinek radioterapie na zmírnění bolesti a na kontrolu kostního metastatického onemocnění dobře prokázán, existuje významná míra relapsů u pacientů, kteří přežili alespoň 12 týdnů. Také úleva od bolesti je často neoptimální, což vede k doplňkové a trvalé medikaci. „Čistá úleva od bolesti“ je tedy menší než cíl úlevy od bolesti po celou dobu života po léčbě. Existuje také limit, kolik záření lze podat, což představuje problém v klinické onkologické péči.

Chemoterapie má proměnlivý účinek na kostní metastázy související s řadou faktorů souvisejících s novotvary, léky a pacienty. Novější systémové léčby radionuklidy a bisfosfanáty prokázaly určitý úspěch. V poslední době představuje vývoj rekombinantního osteoprotegerinu a monoklonální protilátky proti proteinu příbuznému parathormonu slibné nové možnosti léčby pacientů s kostními metastázami. Existuje však řada důležitých faktorů, které je třeba zvážit, jako jsou potenciální vedlejší účinky léčby a nezodpovězené otázky týkající se optimálního použití systémových látek: kdy by měla léčba začít, jak dlouho musí léčba pokračovat a jaká je optimální dávka a harmonogram k dosažení klinicky významné protinádorové účinky?

Chirurgická terapie je nezbytná v určitých případech, kdy je nezbytné mechanické zpevnění, jako je hrozící nebo vzniklá patologická zlomenina, ale v paliativní terapii má malou roli kvůli invazivitě a souvisejícím potenciálním komplikacím. Účinnější modalita lokální léčby kostních metastáz by proto mohla podstatně zlepšit kvalitu života.

V poslední době se perkutánní postupy pro lokální ablaci nádoru, jako je radiofrekvenční ablace a kryoterapie, ukázaly jako slibné v léčbě metastatických kostních lézí.

MRI naváděný vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk (HIFU) je zcela neinvazivní technologie pro tepelnou ablaci. HIFU je schopen koncentrovat ultrazvukové tlakové vlny do určité oblasti bez jakéhokoli fyzického pronikání do těla. Konvergující ultrazvuková tlaková vlna je přeměněna na tepelnou energii ve specifické hloubce, což má za následek lokální ohřev v ohnisku. Zvýšení teploty je úměrné frekvenčnímu posunu protonové rezonance, proto MR zobrazení poskytuje přesnou techniku ​​pro definici cíle a řízení depozice energie. MRI řízená fokusovaná ultrazvuková terapie se provádí při léčbě děložních leiomyomů (fibroidů). Nedávno metoda získala jak povolení AMAR, tak schválení FDA a schválení CE pro tuto indikaci.

Technické zázemí: MR řízená intervence

Od první zprávy o MR řízené biopsii v roce 1986 vzrůstá zájem o MR řízené intervence. Technické překážky, jako je nedostupnost pro pacienta během zobrazování a nedostatek nástrojů kompatibilních s MR (jehly, nůžky atd.), byly z velké části vyřešeny. Dnes se většina MR naváděných intervencí provádí v konvenčních skenerech s uzavřeným vývrtem spolu s diagnostickým zobrazováním. Také vedení magnetickou rezonancí je nákladově efektivním přístupem k provádění těchto minimálně invazivních postupů a může v mnoha případech nahradit invazivnější postupy a postupy založené na hospitalizaci.

Nové možnosti: integrace MR zobrazení s terapií Donedávna byla kontrola destrukční depozice energie nevyřešeným problémem v léčbě nádorů. Jedním z největších potenciálů MRI je monitorování dodávky různých destruktivních energií. Zvláště důležitou aplikací intervenční MRI je monitorování teploty. Tepelné ablační techniky vyžadují nejen dobrou lokalizaci a zacílení, ale také kvantitativní časoprostorovou kontrolu ukládání energie, což zase vyžaduje sledování tepelných změn a výsledných tkáňových změn.

Hypertermie je založena na mírném zvýšení teploty (okolo 41°C), což vyžaduje relativně dlouhé homogenní tepelné ošetření solidních nádorů. Hlavním předpokladem hypertermie je, že maligní buňky mají vyšší citlivost na tepelné poškození než normální buňky. Teplotní citlivost různých parametrů MRI (T1, difúze a chemický posun) lze využít k detekci teplotních změn v kritickém teplotním rozsahu. Ve srovnání s hypertermií využívá termochirurgie teploty nad 55-60°C, ale pouze krátkodobě.

Nad 55-60 °C dochází k denaturaci bílkovin a výsledná tepelná koagulace způsobuje nevratné poškození tkáně. Vhodné sekvence MRI mohou demonstrovat normální okraje obklopující termální léze, kde je zvýšení teploty stále příliš nízké, aby způsobilo nekrózu buněk, a co je nejdůležitější, mohou odlišit tkáňové fázové přechody.

Vzhledem k tomu, že magnetická rezonance umožňuje monitorování, objevily se nové možnosti pro intersticiální laserovou terapii, kryo- nebo RF ablaci a vysoce intenzivní fokusovanou ultrazvukovou léčbu různých nádorů.

High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Schopnost ultrazvukové zobrazovací modality pro vedení minimálně invazivních postupů byla prokázána u různých poruch, ale navíc má významný potenciál produkovat koagulační nekrózu v exponované tkáni pomocí vysoce výkonné fokusované sonikace. Zaostřením vysoce výkonných ultrazvukových paprsků ve vzdálenosti od zdroje lze dosáhnout úplné nekrózy tkání ležících v ohniskovém objemu bez poškození struktur jinde v dráze paprsku.

Vzhledem k tomu, že diagnostické ultrazvukové obrazy nejsou dostatečně citlivé na to, aby vedly fokusovanou ultrazvukovou termální terapii, byla k vedení této intervence použita MRI. Bylo prokázáno, že termometrie MRI založená na frekvenci protonové rezonance závislé na teplotě přesně odráží tepelné změny ve tkáni. V současné době se klinicky používají dva typy HIFU-metod: bodová ablace a objemová ablace, přičemž druhá jmenovaná je považována za energeticky účinnější.

Klinické studie HIFU u kostních metastáz ukázaly, že metoda je bezpečná a poskytuje účinné snížení bolesti pacienta. Zdá se, že krátkodobé a dlouhodobé účinky na objem a morfologii nádoru nebyly dosud vyhodnoceny.

Cíle studia

HIFU řízená MRI se používá k léčbě metastatických a beningových kostních nádorů. Podrobné informace o účinku léčby na bolest, na objem nádoru a na systémové imunologické procesy však chybí a neexistují žádné prospektivní studie týkající se těchto problémů. Kromě toho neexistuje žádná randomizovaná studie srovnávající terapii HIFU s terapií zářením. Neexistují žádné údaje o plánování terapie HIFU pomocí softwaru pro plánování terapie.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit účinnost MRI řízeného HIFU v léčbě metastatických kostních nádorů:

• Bezpečnost: Dále vyhodnotit výskyt a závažnost nežádoucích účinků spojených s terapií MRI-HIFU pomocí nové chlazené techniky.
• Účinnost: Stanovit účinek léčby MRI-HIFU metastatických kostních nádorů. Účinnost bude určena úrovní úlevy od bolesti (měřeno pomocí vizuální analogové škály; VAS), snížením analgetik/opiátů a zlepšenou kvalitou života (měřeno dotazníkem SF36, ve finštině) od výchozí hodnoty až do 24 týdnů po HIFU ošetření.

Tato studie je navržena jako prospektivní, dvouramenná, nerandomizovaná studie (kde jedno rameno bude sestávat ze skupiny HIFU a druhé ze skupiny RT). Později mohla být provedena širší randomizovaná dvouramenná studie srovnávající výsledky mezi HIFU a RT. Kromě toho tato studie navazuje na „International Bone Metastases Consensus Working Party“ o měření koncových bodů pro budoucí klinické studie, která byla založena v roce 2012 ve spolupráci s Americkou společností pro terapeutickou radiologii a onkologii (ASTRO), Evropskou společností pro terapeutickou radiologii a onkologii ( ESTRO) a Kanadská asociace radiační onkologie (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1. dubna 2012;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011, 12. dubna)

Specifické cíle:

1. Úleva od bolesti. Změna v úlevě od bolesti pacienta bude hodnocena pomocí vizuální analogové škály (VAS), zatímco kvalita života léčeného pacienta bude hodnocena dotazníkem kvality života. Tato hodnocení budou prováděna na začátku, v den léčby a v každém následném časovém bodě.
2. Budou také shromážděny další údaje týkající se dávkování a frekvence spotřeby analgetik pro zvládání bolesti vyvolané metastatickým kostním nádorem.
3. Vliv na systémové imunologické procesy, jako jsou nádorové markery a cytokiny, bude sledován prostřednictvím opakovaných krevních vzorků.
4. Relativní bezpečnost bude hodnocena pomocí běžného popisu významných klinických komplikací u pacientů léčených v této studii. Tato studie bude provedena na 1,5T nebo 3T MR skenerech.
5. Časový účinek HIFU na tkáň pozorovaný při podélném zobrazování.

Konečným cílem tohoto projektu je vytvořit multidisciplinární miniinvazivní prostředí využívající 3T MR imager s integrovaným vysoce intenzivním fokusovaným ultrazvukem.

V průběhu následujících let je cílem vyvinout a klinicky ověřit MR řízené HIFU-intervence a umístit potenciální léčebnou možnost do klinické perspektivy, tj. s ohledem na cenu, míru nemocnosti a výsledek u následujících poruch.

• metastatické onemocnění kostí
• kortikální a intraartikulární osteoidní osteomy
• solitární agresivní (obrovskobuněčný tumor) nebo maligní (plazmacytom) léze

Výběr pacientů a předoperační a pooperační zobrazení Do této první fáze zařazujeme pacienty s nezvladatelnou bolestí i přes vhodná analgetika a radioterapeutickou léčbu. Tito pacienti by neměli mít k léčbě plánované více než tři kostní metastázy a zdroj bolesti by měl být jednoznačně lokalizován do metastázy, která je považována za sonikovanou. Vzhledem k tomu, že se jedná o předběžnou studii, anatomická lokalizace by měla být relativně snadno dostupná, tj. metastázy by se měly nacházet v oblasti pánve, ramen nebo na končetinách. Kritéria vyloučení zahrnují onemocnění difúzně rozšířené do kostí a zdroj bolesti není lokalizován v metastáze. Také těsná blízkost hlavního nervu nebo tepny je považována za vylučovací kritérium. Mezi další kontraindikace patří ASA třídy vyšší než II, kdy je nutná anestezie během výkonu, alergie na kontrastní látku pro MRI nebo anestetika.

MRI jednotka, HIFU-systém a sonikace. Jako novou obrazově řízenou terapeutickou platformu pro 3-T skener (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Nizozemsko) využijeme k provádění zcela neinvazivní MRI řízenou platformu vysoce intenzivního zaostřeného ultrazvuku (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finsko). a studovat léčbu. Stolní deska vysoce intenzivního fokusovaného ultrazvuku (HIFU) obsahuje 256prvkový sfázovaný HIFU převodník (ohnisková vzdálenost 140 mm, pracující na 1,2 MHz). Systém má různé elipsoidní objemy ošetření s průměrem průřezu od 2 do 12 mm.

Přípravek pro pacienta zahrnuje výhodně stručnou sedaci, např. s fentanylem a midazolamem. Optimální tlumení bolesti je však vždy individuální a je založeno na vzájemné dohodě pacienta a anesteziologa specializovaného na tlumení bolesti.

Po předsonikačním MR zobrazení je radiologem definován cílový objem a tepelný efekt je vyhodnocen dodavatelem poskytnutých pulsních sekvencí (rychlé pole s echo planárním zobrazením), které umožňují posun protonové rezonanční frekvence (PRFS) MR termometrická metoda. Teplota by měla dosahovat více než 55 stupňů pro každý objem, aby bylo dosaženo tepelné koagulace, která způsobí nevratné poškození tkáně.

Současný stav práce Magnetická a sonifikační instrumentace byla instalována počátkem roku 2016 a v současné době je MRI využívána pro klinická vyšetření a pro HIFU terapii děložních myomů (myomů).

Klinický význam MRI řízený vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk má potenciál stát se nákladově úspornou klinickou aplikací MR, protože integruje zobrazování s léčbou. Nedostatek ionizujícího záření, lepší vizualizace cíle se sníženým rizikem poranění a mají přímý dopad na péči o pacienta, což nakonec vede ke zlepšení kvality života.

Institucionální prostředí a zdroje South West Finland Imaging center je diagnostickým centrem univerzitní nemocnice v Turku s 60 akademickými radiology a podpůrným personálem. Onkologická klinika má bohaté zkušenosti s onkologickým výzkumem a souvisejícím zobrazováním. Tým vedený docentem Robertem Blanco Sequeirosem má přístup ke skenovacím zařízením, která budou v projektu použita. South West Finland Imaging Center poskytne nástroje pro vývoj softwaru a počítače potřebné pro projekt. Kromě toho je hlavním spolupracovníkem a spoluřešitelem výzkumu prof. Heikki Minn, ředitel onkologického oddělení. To usnadní adekvátní výběr pacientů a sledování výzkumných subjektů. Úzká spolupráce bude probíhat s Karolinska institutet, kde probíhá podobný projekt pod vedením profesora Seppa Koskinena.

Etické aspekty Odpovídající etické schválení pro navrhované klinické studie bylo získáno od etické komise ve Fakultní nemocnici v Turku v Turku. Klinické studie budou zahájeny až po získání organizačního povolení. Relevantní informace o pacientech budou anonymizovány a chráněny v samostatném elektronickém úložišti, které bude chráněno šifrováním a přihlašovacími údaji specifických pro výzkumníka.

Financování Projekt má počáteční financování z prostředků EVO. Dodatečné financování bylo použito ze švédského financování ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)