Ruxolitinib、类固醇和来那度胺治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者的 1 期研究
研究概览
详细说明
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞病，是最常见的原发性骨髓恶性肿瘤。骨髓瘤的病因在很大程度上是未知的，尽管已经推测了遗传易感性和环境因素。 MM 起源于恶性浆细胞，它们在骨髓中克隆扩增和积累。 这些克隆浆细胞产生高水平的单克隆免疫球蛋白。 浆细胞恶液质被分类为意义未明的单克隆丙种球蛋白病、孤立性浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤、活动性骨髓瘤、骨骼外骨髓瘤或浆细胞白血病。
2015 年，美国估计有 26,850 名成年人（14,090 名男性和 12,760 名女性）将被诊断出患有多发性骨髓瘤。 据估计，今年将有 11,240 人死于这种疾病（6,240 名男性和 5,000 名女性）。
近年来，新的和更有效的药物已可用于治疗 MM。 这些药物已经过评估，并与较老的药物联合使用，迅速增加了 MM 患者可用的治疗选择数量，并提高了他们的总生存 (OS) 率。 FDA 批准专门用于治疗骨髓瘤的药物包括免疫调节剂 (IMiD) 沙利度胺及其较新的类似物来那度胺和泊马度胺。
IMiDs 通过影响各种癌细胞功能和微环境发挥其抗肿瘤作用，包括细胞因子产生、免疫细胞功能，以及在某些情况下，炎症、细胞增殖和细胞死亡。 已发现 IMiD 沙利度胺作为抗 MM 药物对三分之一的骨髓瘤患者有效；值得注意的是，当与类固醇结合使用时，观察到更高的反应率。 来那度胺是沙利度胺的类似物，在临床前研究中显示出比沙利度胺更有效的抗 MM 活性，并且已获得 FDA 批准与地塞米松联合治疗先前未治疗的以及复发或难治性 MM (RRMM)。 最近，沙利度胺和来那度胺的类似物泊马度胺也被批准用于 RRMM 患者。
由于这些更新和更有效的治疗选择，MM 患者的 5 年生存率已从 1975 年的 25% 增加到 2003 年的 34%，目前接近 40%。 不幸的是，即使使用这些较新的药物，对治疗的反应也是短暂的，MM 仍然是一种无法治愈的疾病，最终会导致致命的后果；因此，迫切需要新的疗法。
JAK2 是属于 Janus 激酶家族的细胞质内酪氨酸激酶。 JAK 激酶在将信号从细胞因子和生长因子受体传递到细胞核中起着重要作用。 JAK 激酶可激活多种细胞内信号蛋白，其中 STAT 转录因子定义明确。 JAK/STAT 通路介导影响细胞生长、分化和细胞存活的多种细胞事件。
异常的 JAK2 激活与多种血液病和恶性肿瘤有关。 骨髓基质细胞释放的突变、基因易位或细胞因子都可能导致异常的 JAK2 激活。 激活的 JAK2 V617F 突变导致不受控制的细胞因子和生长因子信号传导，并且被认为在骨髓增生性肿瘤的病理生理学中起关键作用。 通过特定染色体易位的组成型 JAK2 激活被认为有助于白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发展。 在 MM 中，细胞因子和生长因子水平升高，例如白介素 6 (IL 6)、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子 1、碱性成纤维细胞生长因子、IL-1、IL-10、IL-11、 IL-15、IL-21、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-α 和白血病抑制因子也可能导致 JAK2 激活加剧。 11 在这些细胞因子中，IL-6 得到最广泛的研究，被认为是骨髓瘤细胞的生长和存活因子。 IL-6 与 IL-6 受体的结合会激活 JAK2，后者又可以磷酸化 IL-6 受体，从而增强其下游信号传导作用。 因此，JAK1/2 的药理学抑制可能是治疗 MM 的一种有前途的治疗策略。
在这种情况下，用各种 JAK1/JAK2、JAK2 和 JAK 泛特异性抑制剂（例如 INCB16562、CYT387 和 TG101209) 已显示可抑制细胞增殖。 此外，在 MM 细胞系和患者来源的原代 MM 细胞中，JAK 抑制剂已证明与已建立的抗 MM 疗法具有协同活性，例如美法仑和硼替佐米 (CYT387) 或美法仑、硼替佐米和地塞米松 (INCB16562)。 MM 细胞对地塞米松响应 JAK 抑制剂的敏感性可能通过 JAK/STAT 通路和糖皮质激素之间的串扰发生。 在这方面，地塞米松治疗已显示可增加黑色素瘤细胞中的 STAT3 和促生存因子磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 水平；反过来，发现 PI3K 会增加 STAT3 水平。 长时间接触地塞米松会导致耐药性，这可以通过抑制 JAK/STAT 至少部分地克服。
Ruxolitinib 是一种口服的、选择性的 JAK1 和 JAK2 抑制剂，是唯一被美国 FDA 批准用于治疗中高危骨髓纤维化的 JAK1/2 抑制剂。 我们在骨髓瘤和骨癌研究所的研究实验室进行的试点实验表明，JAK2 抑制剂 ruxolitinib 与来那度胺和地塞米松联合可抑制 MM 细胞系 U266 和 RPMI8226 以及源自 MM 患者的原发性肿瘤细胞的增殖，并且这种抑制作用大于这些药物作为单一药物所达到的抑制作用。 当这三种药物一起给予携带 LAGκ-1A（硼替佐米和美法仑敏感）或 LAGĸ-2（硼替佐米和美法仑耐药）人骨髓瘤的严重联合免疫缺陷小鼠时，也观察到增强的抗肿瘤活性，这两种最初来源于 MM 患者的新鲜骨髓活检。 此外，ruxolitinib 作为单一药物没有显示出抗 MM 作用，而与单独使用类固醇治疗相比，该药物与地塞米松的组合显示出增强的抗 MM 作用。 最后，一名患有真性红细胞增多症 (PRV) 的老年 MM 患者经过大量预治疗，之前在从 MGUS 进展为 MM 期间接受过单药鲁索替尼治疗，随后使用来那度胺和甲泼尼龙治疗失败，对加用两次低剂量鲁索替尼有反应每天给这两种药。
总之，这些结果表明，ruxolitinib 可以克服单独使用类固醇或与来那度胺联合治疗失败的 RRMM 患者的来那度胺和类固醇耐药性。 因此，在这项 1 期试验中，研究人员将评估 ruxolitinib 联合甲泼尼龙和来那度胺的安全性和有效性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：James R Berenson, MD
- 电话号码：(310)623-1223
- 邮箱：jberenson@berensoncancercenter.com
研究联系人备份
- 姓名：Afra Yehwalashet
- 邮箱：ayehu@oncotherapeutics.com
学习地点
-
-
California
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Alhambra、California、美国、91801
- 招聘中
- Global Oncology, Inc.
-
接触：
- Kirsten Bettino
- 邮箱：kbettino@airesearch.us
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首席研究员：
- Honghao Yang, MD
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Bakersfield、California、美国、93309-0633
- 主动，不招人
- Comprehensive Blood and Cancer Center
-
Encinitas、California、美国、92024
- 招聘中
- California Cancer Associates for Research & Excellence (cCARE)
-
接触：
- Christina Spencer
- 电话号码：760-452-3909
- 邮箱：cspencer@ccare.com
-
接触：
- Mona Bilawa
- 邮箱：mbilawa@ccare.com
-
首席研究员：
- Alberto Bessudo, MD
-
Fountain Valley、California、美国、92708
- 终止
- Compassionate Care Research Group, Inc.
-
Fountain Valley、California、美国、92708
- 终止
- Robert A. Moss, M.D., F.A.C.P., Inc.
-
Monterey、California、美国、93940
- 终止
- Pacific Cancer Care
-
Santa Barbara、California、美国、93105
- 终止
- Sansum Clinic- Ridley-Tree Cancer Center
-
West Hills、California、美国、91307
- 招聘中
- Wellness Oncology and Hematology
-
接触：
- Anna Herrera
- 邮箱：annah@wellnessoncology.com
-
接触：
- Karla De Santiago
- 邮箱：karla@wellnessoncology.com
-
首席研究员：
- Ashkan Lashkari, MD
-
West Hollywood、California、美国、90069
- 招聘中
- James R. Berenson M.D. Inc.
-
接触：
- Regina Swift, R.N
- 电话号码：310-623-1227
- 邮箱：rswift@berensononcology.com
-
首席研究员：
- James R Berenson, MD
-
-
Florida
-
Jacksonville、Florida、美国、32256
- 招聘中
- Cancer Specialists, LLC
-
接触：
- Mary A Anderson
- 邮箱：MaryAlice.Anderson@CSNF.US
-
接触：
- Amanda Fallon
- 邮箱：Amanda.Fallon@CSNF.us
-
首席研究员：
- Mehdi M Moezi, MD
-
Pembroke Pines、Florida、美国、33024
- 终止
- Millennium Oncology Research Clinic
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20817
- 主动，不招人
- Regional Cancer Care Associates (RCCA) MD, LLC
-
-
Washington
-
Tacoma、Washington、美国、98405
- 撤销
- Northwest Medical Specialists, PPLC
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究。
1. 根据以下标准诊断为 MM：
主要标准：
- 组织活检显示浆细胞瘤。
- 骨髓浆细胞增多症（大于 30% 的浆细胞）。
- 血清电泳单克隆免疫球蛋白峰值 IgG 大于 3.5 g/dL 或 IgA 大于 2.0 g/dL 或 24 小时尿蛋白电泳中 kappa 或 lambda 轻链排泄大于 1 g/天。
次要标准：
- 骨髓浆细胞增多症（10% 至 30% 浆细胞）
- 存在单克隆免疫球蛋白，但程度低于主要标准下给出的水平
- 溶骨性病变
- 正常 IgM 低于 50 mg/dL，IgA 低于 100 mg/dL，或 IgG 低于 600 mg/dL
以下任何一组标准将确认多发性骨髓瘤的诊断：
- 任何2个主要标准
- 主要标准 1 加上次要标准 2、3 或 4
- 主要标准 3 加上次要标准 1 或 3
次要标准 1、2 和 3，或 1、2 和 4
2. 目前患有可测量疾病的 MM，定义为：
- 血清电泳上的单克隆免疫球蛋白峰值至少为 0.5 g/dL 和/或
- 尿液单克隆蛋白水平至少为 200 毫克/24 小时
- 对于没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者，涉及的 SFLC > 100 mg/L 或 SFLC 比率异常
对于 IgD MM 患者，单克隆免疫球蛋白 IgD 至少为 1500 mg/L 或满足其他可测量疾病资格标准
3.目前有进步的MM
从至少 2 个方案或治疗线（包括 IMID 和蛋白酶体抑制剂）中复发或患有难治性疾病的 MM 患者有资格入组，前提是他们满足其他资格标准：
- 当患者从最后一次治疗开始超过 8 周时，他们被认为是复发了。
当患者在目前接受治疗期间或在最后一次给药后 8 周内出现进展时，即为难治性患者。
4. 既往接触来那度胺与反应无关
5. 患者不适合移植
6. 在接受任何不属于正常医疗护理的与研究相关的程序之前，了解并自愿签署知情同意书，并了解在不影响他们未来医疗护理的情况下可以随时撤回同意。
7.能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
8.进入研究时ECOG表现状态≤2
9.预期寿命大于3个月
10. 这些范围内的实验室测试结果在第 1 周期第 1 天药物给药前筛选和入组时确认：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10E9/L；如果骨髓广泛浸润（≥ 70% 浆细胞）则 ≥ 1.0 x 10E9/L
- 血小板计数≥75×10E9/L；如果骨髓被广泛浸润（≥ 70% 浆细胞），则 ≥ 50 x 10E9/L 患者在接受血小板计数筛查前至少 7 天不得接受血小板输注。 如果患者的肌酐清除率低于 60mL/min，则患者的血小板计数必须高于 150 x 10E9/L。
- 入组前 21 天内血红蛋白≥ 8.0 g/dL。 允许根据机构指南使用红细胞生成刺激因子和红细胞 (RBC) 输血；但是，最近的红细胞输注必须至少在获得筛查血红蛋白之前 7 天。
- 根据 Cockcroft-Gault 计算或测量的肌酐清除率 (CrCl) > 60 mL/min（研究第 1、2、3(2) 和 4 部分）或 30 至 ≤ 60 mL/min（第 3(1) 部分）方法（附录 3）。
- 总胆红素水平 ≤ 2.0 mg/dL（正常水平）
- AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN
血清钾 3.0 - 5.5 mEq/L
11. 患者必须注册到强制性 REVLIMID REMS™ 计划，并愿意并能够遵守 REVLIMID REMS™ 计划的要求
12. FCBP† 必须在开始 ruxolitinib 前 10 - 14 天内和开始 ruxolitinib 后 24 小时内再次进行敏感度至少为 25 mIU/mL 的血清或尿液妊娠试验阴性，并且必须承诺继续戒断异性性交或使用可接受的节育方法，同时使用一种高效方法和一种额外有效的方法，并且在她开始服用含或不含来那度胺的芦可替尼之前至少 28 天。 FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经进行了输精管结扎术。 所有受试者必须至少每 28 天接受一次有关怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询。
† FCBP（育龄女性）是性成熟的女性，她：1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）
13. 如果血小板计数高于 30 x 10E9/L，可以每天服用 81 或 325 毫克阿司匹林（乙酰水杨酸，ASA）作为抗血小板治疗（对 ASA 不耐受的受试者可以使用华法林或低分子肝素）
排除标准：
符合以下任何排除标准的受试者不得参加本研究：
- POEMS 综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变）
- 浆细胞白血病（> 2.0 × 10E9/L 循环浆细胞标准差）
- 原发性淀粉样变性
- 过去 5 年内非血液系统恶性肿瘤，a) 经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌除外； b) 宫颈或乳房原位癌； c) 前列腺特异性抗原水平稳定的 Gleason 6 级或以下前列腺癌； d) 被认为可以通过手术切除治愈或在研究期间不太可能影响生存的癌症，例如膀胱的局部移行细胞癌或肾上腺或胰腺的良性肿瘤
心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
- 入组前6个月内心肌梗塞
- 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的心力衰竭或不受控制的心绞痛
- 有临床意义的心包疾病
- 严重的不受控制的室性心律失常
- 登记前 28 天内 LVEF 低于机构正常值的超声心动图或 MUGA 证据
- 急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
- 严重高钙血症，即针对白蛋白校正的血清钙≥ 12 mg/dL (3.0 mmol/L)
- 任何会妨碍受试者签署知情同意书的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病
- 任何情况，包括实验室异常的存在，如果他/她要参加研究或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于不可接受的风险中
- 在入组前 28 天内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复（椎体成形术或后凸成形术不被视为大手术；但是，研究者将与研究者讨论近期有后凸成形术史的受试者的入组事宜医疗监护仪）。
- 孕妇或哺乳期女性（哺乳期女性服用来那度胺时必须同意不哺乳）
接受过以下先前治疗：
- 服用研究药物后 3 周内接受化疗
- 在研究药物的 3 周内使用皮质类固醇（> 20 毫克/每日泼尼松或等效物），以确保治疗开始时的类固醇剂量强度不会因研究前施用类固醇而改变。 由于类固醇强度的差异，治疗后 3 周内使用类固醇可能会影响疗效和副作用。
- 在服用研究药物前 21 天内接受过免疫疗法或抗体疗法以及沙利度胺、三氧化二砷或硼替佐米
- 研究药物前 7 天内服用来那度胺
- 服用研究药物前 21 天内服用来那度胺（仅限第 4 部分）
- 服用研究药物前 28 天内接受过广泛放射治疗。 接受局部放射治疗并不排除入组。
- 在研究药物的 28 天内使用任何其他实验药物或治疗
- 强 CYP3A4 抑制剂、强 CYP3A4 诱导剂和氟康唑剂量 > 200 毫克/天，在研究药物之前的 5 个半衰期内。 （例如，克拉霉素的半衰期为 4 小时，因此克拉霉素的清除期为 20 小时。）
- 已知对与沙利度胺和来那度胺或类固醇具有相似化学或生物成分的化合物过敏。
- 同时使用其他抗癌药物或治疗
- 如果在服用沙利度胺或类似药物时以脱屑皮疹为特征，则发展为结节性红斑
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎和/或活动性结核病 (TB) 的已知阳性，包括患有潜伏性结核病或具有激活潜伏性结核病的危险因素的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Rux Len 和类固醇
Ruxolitinib 口服片剂 [Jakafi] 5mg、10mg 或 15mg BID，来那度胺口服 5mg 或 10mg QD，甲泼尼龙口服 40mg QOD。
（剂量在研究的剂量递增部分有所不同）
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Ruxolitinib 将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
来那度胺将在治疗周期的第 1-21 天给药。
其他名称：
甲基强的松龙将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
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实验性的：Rux 和类固醇直至进展，然后添加 Len
受试者将接受 15mg BID 的 Ruxolitinib 口服片剂 [Jakafi] 和 40mg QOD 的甲泼尼龙，直至疾病进展。
一旦确认疾病进展，将在治疗（Ruxolitinib、甲基强的松龙）中加入 10mg QD 的来那度胺。
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Ruxolitinib 将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
来那度胺将在治疗周期的第 1-21 天给药。
其他名称：
甲基强的松龙将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
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实验性的：扩大资格标准
受试者将接受 15mg BID 的 Ruxolitinib 口服片剂 [Jakafi]、10mg QD 的来那度胺和 40mg QOD 的甲泼尼龙，直至疾病进展。
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Ruxolitinib 将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
来那度胺将在治疗周期的第 1-21 天给药。
其他名称：
甲基强的松龙将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
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实验性的：大剂量芦可替尼
受试者将接受 20mg BID 的 Ruxolitinib 口服片剂 [Jakafi] 和 40mg QOD 的甲泼尼龙，直至疾病进展。
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Ruxolitinib 将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
甲基强的松龙将在治疗周期的第 1-28 天给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Ruxolitinib 联合类固醇和来那度胺 [耐受性] 的最大耐受剂量 (MTD) 的确定。
大体时间：30个月
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MTD 将通过测量每个剂量水平的剂量限制毒性 (DLT) 的发生率来确定，对于目前患有进行性疾病的 MM 患者，ruxolitinib 与类固醇和来那度胺联合使用。
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30个月
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治疗紧急不良事件的发生率 [安全性]
大体时间：54个月
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安全性将通过计算整个研究期间不良事件的发生来衡量，并根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 4.03 标准进行分级
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54个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体缓解率 (ORR) 作为疗效衡量标准
大体时间：54个月
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总缓解率 (ORR) 定义为 CR + VGPR + PR
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54个月
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临床受益率 (CBR) 作为疗效衡量标准
大体时间：54个月
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临床获益率定义为 ORR + MR
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54个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：54个月
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无进展生存期将以月为单位衡量，即从开始治疗到疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间
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54个月
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评估反应时间作为疗效指标 (TTR)
大体时间：54个月
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反应时间，定义为从治疗开始到第一个证实临床获益证据的时间，定义为>最小反应（MR，包括达到完全反应（CR）、非常好的部分反应（VGPR）、部分反应的患者（公关），或先生
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54个月
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评估反应持续时间作为疗效衡量标准 (DOR)
大体时间：54个月
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反应持续时间，定义为从第一次反应到进展性疾病的时间（以月为单位）
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54个月
|
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评估总生存期 (OS) 作为疗效衡量标准
大体时间：54个月
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总生存期，定义为从开始治疗到因任何原因死亡或最后一次随访的时间（以月为单位）
|
54个月
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评估进展时间作为疗效衡量标准 (TTP)
大体时间：54个月
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进展时间，定义为从治疗开始到疾病进展的时间（以月为单位）。
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54个月
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评估其他队列中的反应
大体时间：54个月
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将对初始治疗（单独使用芦可替尼和甲泼尼龙）的反应与对加入来那度胺（芦可替尼、来那度胺、甲泼尼龙）治疗的反应进行比较。 对更高剂量的 ruxolitinib（20 mg BID）和类固醇的反应，该反应将与单独使用 ruxolitinib（15 mg BID）和类固醇治疗的患者的初始反应以及加入来那度胺（ruxolitinib）治疗的初始反应进行比较、来那度胺、甲泼尼龙）。 |
54个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Berenson JR, Kim C, Bujarski S, To J, Spektor TM, Martinez D, Turner C, Ghermezi M, Eades BM, Swift RA, Schwartz G, Eshaghian S, Moss RA, Lim S, Vescio R. A phase 1 study of ruxolitinib, steroids and lenalidomide for relapsed/refractory multiple myeloma patients. Hematol Oncol. 2022 Dec;40(5):906-913. doi: 10.1002/hon.3066. Epub 2022 Aug 14.
- Berenson JR, To J, Spektor TM, Martinez D, Turner C, Sanchez A, Ghermezi M, Eades BM, Swift RA, Schwartz G, Eshaghian S, Stampleman L, Moss RA, Lim S, Vescio R. A Phase I Study of Ruxolitinib, Lenalidomide, and Steroids for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2020 May 15;26(10):2346-2353. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1899. Epub 2020 Jan 14.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- I-RUX-15-04
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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