Een fase 1-studie van ruxolitinib, steroïden en lenalidomide voor patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

1. Heeft een diagnose van MM op basis van de volgende standaardcriteria:

Belangrijkste criteria:

1. Plasmacytomen op weefselbiopsie.
2. Beenmergplasmacytose (meer dan 30% plasmacellen).
3. Monoklonale immunoglobulinepiek bij serumelektroforese IgG groter dan 3,5 g/dl of IgA groter dan 2,0 g/dl of kappa- of lambda lichte ketenuitscheiding groter dan 1 g/dag bij 24-uurs urine-eiwitelektroforese.

Kleine criteria:

1. beenmergplasmacytose (10% tot 30% plasmacellen)
2. monoklonaal immunoglobuline aanwezig, maar in mindere mate dan gegeven volgens de belangrijkste criteria
3. lytische botlaesies
4. normaal IgM minder dan 50 mg/dL, IgA minder dan 100 mg/dL of IgG minder dan 600 mg/dL

Elk van de volgende reeksen criteria zal de diagnose van multipel myeloom bevestigen:

• 2 van de belangrijkste criteria
• hoofdcriterium 1 plus nevencriterium 2, 3 of 4
• hoofdcriterium 3 plus nevencriterium 1 of 3

• minorcriteria 1, 2 en 3, of 1, 2 en 4

  2. Heeft momenteel MM met meetbare ziekte, gedefinieerd als:

• een monoklonale immunoglobulinepiek op serumelektroforese van ten minste 0,5 g/dl en/of
• niveaus van monoklonaal eiwit in de urine van ten minste 200 mg/24 uur
• voor patiënten zonder meetbare M-eiwitwaarden in serum en urine, een betrokken SFLC > 100 mg/L of een abnormale SFLC-ratio

• voor patiënten met IgD MM, een monoklonaal immunoglobuline IgD van ten minste 1500 mg/L of die voldoen aan andere meetbare criteria om in aanmerking te komen voor ziekte

  3. Heeft momenteel progressieve MM

MM-patiënten die een recidief hebben of een refractaire ziekte hebben van ten minste 2 regimes of therapielijnen, waaronder een IMID en een proteasoomremmer, komen in aanmerking voor inschrijving op voorwaarde dat ze voldoen aan de andere geschiktheidscriteria:

• Patiënten worden als recidiverend beschouwd wanneer ze meer dan 8 weken na hun laatste behandelingsdosis vooruitgang boeken.

• Patiënten zijn refractair wanneer ze vooruitgang boeken terwijl ze momenteel de behandeling krijgen of binnen 8 weken na de laatste dosis.

  4. Eerdere blootstelling aan lenalidomide onafhankelijk van de respons

  5. De patiënt komt niet in aanmerking voor een transplantatie

  6. Een formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat u een studiegerelateerde procedure ondergaat die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg.

  7. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

  8. ECOG-prestatiestatus van ≤ 2 bij aanvang van de studie

  9. Levensverwachting van meer dan 3 maanden

  10. Laboratoriumtestresultaten binnen deze bereiken bij screening en bevestigd bij inschrijving voorafgaand aan geneesmiddeldosering op cyclus 1, dag 1:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10E9/L; als het beenmerg uitgebreid is geïnfiltreerd (≥ 70% plasmacellen) dan ≥ 1,0 x 10E9/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10E9/L; als het beenmerg uitgebreid is geïnfiltreerd (≥ 70% plasmacellen), dan mogen ≥ 50 x 10E9/L patiënten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de screening geen trombocytentransfusie hebben gekregen. Als de patiënt een creatinineklaring heeft van minder dan 60 ml/min, moet het aantal bloedplaatjes van de patiënt groter zijn dan 150 x 10E9/L.
• Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving. Gebruik van erytropoëtische stimulerende factoren en transfusies van rode bloedcellen (RBC) volgens de richtlijnen van de instelling is toegestaan; de meest recente RBC-transfusie moet echter ten minste 7 dagen vóór het verkrijgen van screening op hemoglobine zijn geweest.
• Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCl) van > 60 ml/minuut (onderzoeksdeel 1,2,3(2) en 4) of 30 tot ≤ 60 ml/minuut (deel 3(1)) zoals berekend door Cockcroft-Gault methode (Bijlage 3).
• Totale bilirubinewaarden ≤ 2,0 mg/dL (normale waarden)
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2 x ULN

• Serumkalium 3,0 - 5,5 mEq/L

  11. Patiënten moeten geregistreerd zijn in het verplichte REVLIMID REMS™-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REVLIMID REMS™-programma

  12. FCBP† moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10 - 14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na het starten van ruxolitinib en moet ofwel toezeggen tot voortdurende onthouding van heteroseksuele omgang of gebruik aanvaardbare anticonceptiemethodes, één zeer effectieve methode en één aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, en ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van ruxolitinib met of zonder lenalidomide. FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een vasectomie hebben ondergaan. Alle proefpersonen moeten minimaal om de 28 dagen worden voorgelicht over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.

  † Een FCBP (vrouw in de vruchtbare leeftijd) is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)

  13. In staat om aspirine (acetylsalicylzuur, ASA) in te nemen met 81 of 325 mg/dag als antibloedplaatjestherapie als het aantal bloedplaatjes hoger is dan 30 x 10E9/L (personen die intolerant zijn voor ASA kunnen warfarine of laagmoleculaire heparine gebruiken)

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

  1. POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
  2. Plasmacelleukemie (> 2,0 × 10E9/L circulerende plasmacellen volgens standaard differentieel)
  3. Primaire amyloïdose
  4. Niet-hematologische maligniteit in de afgelopen 5 jaar met uitzondering van a) adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelkanker of schildklierkanker; b) carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst; c) prostaatkanker van Gleason graad 6 of lager met stabiele prostaatspecifieke antigeenniveaus; of d) kanker waarvan wordt aangenomen dat deze is genezen door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de overleving tijdens de duur van het onderzoek zal beïnvloeden, zoals gelokaliseerd overgangscelcarcinoom van de blaas of goedaardige tumoren van de bijnier of alvleesklier

  5. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

     • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
     • New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen of ongecontroleerde angina pectoris
     • Klinisch significante pericardiale ziekte
     • Ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
     • Echocardiogram of MUGA-bewijs van LVEF onder institutioneel normaal binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
     • Elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
  6. Ernstige hypercalciëmie, d.w.z. serumcalcium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) gecorrigeerd voor albumine
  7. Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming niet zou kunnen ondertekenen
  8. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt
  9. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie (vertebroplastiek of kyphoplastie wordt niet beschouwd als een grote operatie; de ​​onderzoeker moet echter de inschrijving van een proefpersoon met een recente voorgeschiedenis van kyphoplastie bespreken met de medische monitor).
  10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van lenalidomide)

  11. Kreeg de volgende eerdere therapie:

      • Chemotherapie binnen 3 weken na studiemedicatie
      • Corticosteroïden (>20 mg/dagelijks prednison of equivalent) binnen 3 weken na de studiegeneesmiddelen om ervoor te zorgen dat de steroïddosisintensiteit aan het begin van de behandeling niet wordt gewijzigd door toediening van steroïden voorafgaand aan de studie. Consumptie van steroïden binnen 3 weken na de behandeling kan de werkzaamheid en bijwerkingen verstoren als gevolg van verschillen in steroïde-intensiteit.
      • Immunotherapie of antilichaamtherapie evenals thalidomide, arseentrioxide of bortezomib binnen 21 dagen vóór de studiemedicatie
      • Lenalidomide binnen 7 dagen vóór de studiemedicatie
      • Lenalidomide binnen 21 dagen vóór de studiemedicatie (alleen deel 4)
      • Uitgebreide radiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiegeneesmiddelen. Ontvangst van gelokaliseerde radiotherapie sluit inschrijving niet uit.
      • Gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel of therapie binnen 28 dagen na de studiemedicatie
      • Sterke CYP3A4-remmers, sterke CYP3A4-inductoren en doses fluconazol >200 mg per dag binnen 5 halfwaardetijden vóór de onderzoeksgeneesmiddelen. (Claritromycine heeft bijvoorbeeld een halfwaardetijd van 4 uur, dus de wash-outperiode voor claritromycine is 20 uur.)
  12. Bekende overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als thalidomide en lenalidomide of steroïden.
  13. Gelijktijdig gebruik van andere middelen of behandelingen tegen kanker
  14. De ontwikkeling van erythema nodosum indien gekenmerkt door een afschilferende uitslag tijdens het gebruik van thalidomide of soortgelijke geneesmiddelen
  15. Bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C en/of actieve tuberculose (tbc), inclusief personen met latente tbc of met de risicofactor voor activering van latente tbc.