Un estudio de fase 1 de ruxolitinib, esteroides y lenalidomida para pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario (RRMM)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en este estudio.

1. Tiene un diagnóstico de MM basado en los siguientes criterios estándar:

Criterios principales:

1. Plasmacitomas en biopsia de tejido.
2. Plasmacitosis de médula ósea (más del 30% de células plasmáticas).
3. Pico de inmunoglobulina monoclonal en electroforesis sérica IgG superior a 3,5 g/dl o IgA superior a 2,0 g/dl o excreción de cadenas ligeras kappa o lambda superior a 1 g/día en electroforesis de proteínas en orina de 24 horas.

Criterios menores:

1. plasmacitosis de la médula ósea (10% a 30% de células plasmáticas)
2. Inmunoglobulina monoclonal presente pero de menor magnitud que la administrada según los criterios principales
3. lesiones óseas líticas
4. IgM normal inferior a 50 mg/dL, IgA inferior a 100 mg/dL o IgG inferior a 600 mg/dL

Cualquiera de los siguientes conjuntos de criterios confirmará el diagnóstico de mieloma múltiple:

• cualquiera de los 2 de los criterios principales
• criterio mayor 1 más criterio menor 2, 3 o 4
• criterio mayor 3 más criterio menor 1 o 3

• criterios menores 1, 2 y 3, o 1, 2 y 4

  2. Actualmente tiene MM con enfermedad medible, definida como:

• un pico de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis sérica de al menos 0,5 g/dL y/o
• niveles de proteína monoclonal en orina de al menos 200 mg/24 horas
• para pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina, un SFLC involucrado > 100 mg/L o una proporción anormal de SFLC

• para pacientes con IgD MM, una inmunoglobulina monoclonal IgD de al menos 1500 mg/L o cumplir con otros criterios de elegibilidad de enfermedades medibles

  3. Actualmente tiene MM progresivo

Los pacientes con MM que recaen o tienen enfermedad refractaria de al menos 2 regímenes o líneas de terapia, incluido un IMID y un inhibidor del proteasoma, son elegibles para la inscripción siempre que cumplan con los demás criterios de elegibilidad:

• Los pacientes se consideran en recaída cuando progresan más de 8 semanas desde su última dosis de tratamiento.

• Los pacientes son refractarios cuando progresan mientras reciben el tratamiento o dentro de las 8 semanas de su última dosis.

  4. Exposición previa a lenalidomida independiente de la respuesta

  5. El paciente no es candidato a trasplante

  6. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el consentimiento puede retirarse en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura.

  7. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo

  8. Estado funcional ECOG de ≤ 2 al ingreso al estudio

  9. Esperanza de vida superior a 3 meses

  10. Resultados de las pruebas de laboratorio dentro de estos rangos en la selección y confirmados en la inscripción antes de la dosificación del fármaco en el ciclo 1, día 1:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10E9/L; si la médula ósea está extensamente infiltrada (≥ 70 % de células plasmáticas), entonces ≥ 1,0 x 10E9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10E9/L; si la médula ósea está extensamente infiltrada (≥ 70% de células plasmáticas), entonces ≥ 50 x 10E9/L los pacientes no deben haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de recibir el recuento de plaquetas de detección. Si el aclaramiento de creatinina del paciente es inferior a 60 ml/min, el recuento de plaquetas del paciente debe ser superior a 150 x 10E9/L.
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl en los 21 días anteriores a la inscripción. Se permite el uso de factores estimulantes eritropoyéticos y transfusiones de glóbulos rojos (RBC) según las pautas institucionales; sin embargo, la transfusión de glóbulos rojos más reciente debe haber sido al menos 7 días antes de obtener la hemoglobina de detección.
• Depuración de creatinina (CrCl) calculada o medida de > 60 ml/minuto (Parte 1, 2, 3(2) y 4 del estudio) o de 30 a ≤ 60 ml/minuto (Parte 3(1)) según lo calculado por Cockcroft-Gault método (Apéndice 3).
• Niveles de bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (niveles normales)
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2 x LSN

• Potasio sérico 3,0 - 5,5 mEq/L

  11. Los pacientes deben estar registrados en el programa obligatorio REVLIMID REMS™ y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REVLIMID REMS™.

  12. FCBP† debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de ruxolitinib y debe comprometerse a la abstinencia continua de relaciones heterosexuales o usar métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, y al menos 28 días antes de comenzar a tomar ruxolitinib con o sin lenalidomida. FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si se han hecho una vasectomía. Todos los sujetos deben recibir asesoramiento como mínimo cada 28 días sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal.

  † Una FCBP (mujer en edad fértil) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)

  13. Capaz de tomar aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) a 81 o 325 mg/día como terapia antiplaquetaria si el recuento de plaquetas es superior a 30 x 10E9/L (los sujetos intolerantes a AAS pueden usar warfarina o heparina de bajo peso molecular)

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben inscribirse en el estudio:

  1. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
  2. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 10E9/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar)
  3. Amiloidosis primaria
  4. Neoplasia maligna no hematológica en los últimos 5 años con la excepción de a) carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas o cáncer de tiroides tratados adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o mama; c) cáncer de próstata de grado 6 de Gleason o menos con niveles estables de antígeno prostático específico; o d) cáncer que se considera curado mediante resección quirúrgica o que es poco probable que afecte la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células de transición localizado de la vejiga o tumores benignos de las glándulas suprarrenales o del páncreas

  5. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluida cualquiera de las siguientes:

     • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
     • Insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o angina no controlada
     • Enfermedad pericárdica clínicamente significativa
     • Arritmias ventriculares graves no controladas
     • Evidencia de ecocardiograma o MUGA de FEVI por debajo de lo normal institucional dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
     • Evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
  6. Hipercalcemia grave, es decir, calcio sérico ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corregido por albúmina
  7. Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado
  8. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
  9. Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o no se recuperó de los efectos secundarios de dicha terapia (la vertebroplastia o la cifoplastia no se considera una cirugía mayor; sin embargo, el investigador debe analizar la inscripción de un sujeto con antecedentes recientes de cifoplastia con el monitor médico).
  10. Mujeres embarazadas o lactantes (las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman lenalidomida)

  11. Recibió la siguiente terapia previa:

      • Quimioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a los medicamentos del estudio
      • Corticosteroides (>20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de las 3 semanas posteriores a los fármacos del estudio para garantizar que la intensidad de la dosis de esteroides al comienzo del tratamiento no se vea alterada por la administración de esteroides antes del estudio. El consumo de esteroides dentro de las 3 semanas posteriores al tratamiento puede interferir con la eficacia y los efectos secundarios debido a las diferencias en la intensidad de los esteroides.
      • Inmunoterapia o terapia con anticuerpos, así como talidomida, trióxido de arsénico o bortezomib dentro de los 21 días anteriores a los medicamentos del estudio
      • Lenalidomida dentro de los 7 días anteriores a los fármacos del estudio
      • Lenalidomida dentro de los 21 días anteriores a los medicamentos del estudio (solo la Parte 4)
      • Radioterapia extensa dentro de los 28 días anteriores a los medicamentos del estudio. La recepción de radioterapia localizada no impide la inscripción.
      • Uso de cualquier otro medicamento o terapia experimental dentro de los 28 días posteriores a los medicamentos del estudio
      • Inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes de CYP3A4 y dosis de fluconazol >200 mg diarios dentro de las 5 semividas antes de los fármacos del estudio. (Por ejemplo, la claritromicina tiene una vida media de 4 horas, por lo que el período de lavado de la claritromicina es de 20 horas).
  12. Hipersensibilidad conocida a compuestos de composición química o biológica similar a la talidomida y lenalidomida o esteroides.
  13. Uso concurrente de otros agentes o tratamientos anticancerígenos
  14. El desarrollo de eritema nodoso si se caracteriza por una erupción descamativa mientras toma talidomida o medicamentos similares.
  15. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C, y/o tuberculosis (TB) activa, incluidos sujetos con TB latente o con el factor de riesgo de activación de TB latente.