Eine Phase-1-Studie mit Ruxolitinib, Steroiden und Lenalidomid für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM).

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt zu sein.

1. Hat eine MM-Diagnose basierend auf den folgenden Standardkriterien:

Hauptkriterien:

1. Plasmozytome auf Gewebebiopsie.
2. Knochenmark-Plasmozytose (mehr als 30 % Plasmazellen).
3. Monoklonaler Immunglobulin-Spike bei Serumelektrophorese IgG größer als 3,5 g/dl oder IgA größer als 2,0 g/dl oder Kappa- oder Lambda-Leichtkettenausscheidung größer als 1 g/Tag bei 24-Stunden-Urin-Proteinelektrophorese.

Nebenkriterien:

1. Knochenmarkplasmazytose (10 % bis 30 % Plasmazellen)
2. monoklonales Immunglobulin vorhanden, aber in geringerem Ausmaß als unter den Hauptkriterien angegeben
3. lytische Knochenläsionen
4. normales IgM unter 50 mg/dL, IgA unter 100 mg/dL oder IgG unter 600 mg/dL

Jeder der folgenden Kriteriensätze bestätigt die Diagnose eines multiplen Myeloms:

• 2 der Hauptkriterien
• Hauptkriterium 1 plus Nebenkriterium 2, 3 oder 4
• Hauptkriterium 3 plus Nebenkriterium 1 oder 3

• Nebenkriterien 1, 2 und 3 oder 1, 2 und 4

  2. Hat derzeit MM mit messbarer Krankheit, definiert als:

• eine monoklonale Immunglobulin-Spitze bei der Serumelektrophorese von mindestens 0,5 g/dl und/oder
• monoklonale Proteinspiegel im Urin von mindestens 200 mg/24 Stunden
• bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel, einem beteiligten SFLC > 100 mg/l oder abnormalem SFLC-Verhältnis

• für Patienten mit IgD MM, einem monoklonalen Immunglobulin-IgD von mindestens 1500 mg/l oder andere messbare Eignungskriterien erfüllen

  3. Hat derzeit progressives MM

MM-Patienten, die rezidiviert sind oder eine refraktäre Erkrankung von mindestens 2 Regimen oder Therapielinien haben, einschließlich einer IMID und eines Proteasom-Inhibitors, kommen für die Aufnahme in Frage, sofern sie die anderen Zulassungskriterien erfüllen:

• Patienten gelten als rezidiviert, wenn sie mehr als 8 Wochen nach ihrer letzten Behandlungsdosis fortschreiten.

• Patienten sind refraktär, wenn sie während der aktuellen Behandlung oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis Fortschritte machen.

  4. Frühere Exposition gegenüber Lenalidomid, unabhängig vom Ansprechen

  5. Der Patient ist kein Kandidat für eine Transplantation

  6. Ein Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor sie sich einem studienbezogenen Verfahren unterziehen, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung jederzeit unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

  7. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten

  8. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 bei Studieneintritt

  9. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

  10. Labortestergebnisse innerhalb dieser Bereiche beim Screening und bestätigt bei der Registrierung vor der Arzneimitteldosierung in Zyklus 1, Tag 1:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10E9/l; wenn das Knochenmark extensiv infiltriert ist (≥ 70 % Plasmazellen), dann ≥ 1,0 x 10E9/l
• Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10E9/l; wenn das Knochenmark extensiv infiltriert ist (≥ 70 % Plasmazellen), dann dürfen ≥ 50 x 10E9/l Patienten mindestens 7 Tage vor dem Screening der Thrombozytenzahl keine Thrombozytentransfusion erhalten haben. Wenn der Patient eine Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min hat, muss die Thrombozytenzahl des Patienten größer als 150 x 10E9/l sein.
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung. Die Verwendung von erythropoetischen stimulierenden Faktoren und Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) gemäß den institutionellen Richtlinien ist erlaubt; Die letzte Erythrozytentransfusion muss jedoch mindestens 7 Tage vor dem Erhalt des Hämoglobin-Screenings stattgefunden haben.
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) von > 60 ml/Minute (Studienteil 1,2,3(2) und 4) oder 30 bis ≤ 60 ml/Minute (Teil 3(1)), wie von Cockcroft-Gault berechnet Methode (Anhang 3).
• Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2,0 mg/dL (normale Werte)
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

• Serumkalium 3,0 - 5,5 mEq/L

  11. Patienten müssen für das obligatorische REVLIMID REMS™-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REVLIMID REMS™-Programms zu erfüllen

  12. FCBP† muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Ruxolitinib aufweisen und muss sich entweder zur fortgesetzten Abstinenz von heterosexuellem Verkehr oder Gebrauch verpflichten akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode GLEICHZEITIG und mindestens 28 Tage, bevor sie mit der Einnahme von Ruxolitinib mit oder ohne Lenalidomid beginnt. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Alle Probanden müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden.

  † Eine FCBP (weiblich im gebärfähigen Alter) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)

  13. Kann Aspirin (Acetylsalicylsäure, ASS) mit 81 oder 325 mg/Tag als Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen, wenn die Thrombozytenzahl über 30 x 10E9/L liegt (Personen, die ASS nicht vertragen, können Warfarin oder niedermolekulares Heparin verwenden)

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

  1. POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
  2. Plasmazellleukämie (> 2,0 × 10E9/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential)
  3. Primäre Amyloidose
  4. Nicht-hämatologische bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von a) adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder darunter mit stabilen Prostata-spezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, der durch chirurgische Resektion als geheilt gilt oder das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumore der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse

  5. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

     • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
     • New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Angina pectoris
     • Klinisch signifikante Perikarderkrankung
     • Schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien
     • Echokardiogramm oder MUGA-Nachweis einer LVEF unterhalb des institutionellen Normalwerts innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
     • Elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
  6. Schwere Hyperkalzämie, d. h. Serumkalzium ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l), korrigiert um Albumin
  7. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben
  8. Jede Bedingung, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren
  9. Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt (Vertebroplastie oder Kyphoplastie wird nicht als größere Operation angesehen; der Prüfarzt muss jedoch die Aufnahme eines Probanden mit einer kürzlich aufgetretenen Kyphoplastie mit dem besprechen medizinischer Monitor).
  10. Schwangere oder stillende Frauen (stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von Lenalidomid nicht zu stillen)

  11. Folgende Vortherapie erhalten:

      • Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach Studienmedikation
      • Kortikosteroide (> 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 3 Wochen der Studienmedikamente, um sicherzustellen, dass die Steroiddosisintensität zu Beginn der Behandlung nicht durch die Verabreichung von Steroiden vor der Studie verändert wird. Die Einnahme von Steroiden innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung kann die Wirksamkeit und Nebenwirkungen aufgrund von Unterschieden in der Steroidintensität beeinträchtigen.
      • Immuntherapie oder Antikörpertherapie sowie Thalidomid, Arsentrioxid oder Bortezomib innerhalb von 21 Tagen vor Studienmedikation
      • Lenalidomid innerhalb von 7 Tagen vor Studienmedikation
      • Lenalidomid innerhalb von 21 Tagen vor Studienmedikation (nur Teil 4)
      • Umfangreiche Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Studienmedikation. Der Erhalt einer lokalisierten Strahlentherapie schließt die Einschreibung nicht aus.
      • Verwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 28 Tagen nach Studienmedikamenten
      • Starke CYP3A4-Inhibitoren, starke CYP3A4-Induktoren und Fluconazol-Dosen > 200 mg täglich innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Studienmedikation. (Zum Beispiel hat Clarithromycin eine Halbwertszeit von 4 Stunden, sodass die Auswaschzeit für Clarithromycin 20 Stunden beträgt.)
  12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Thalidomid und Lenalidomid oder Steroide.
  13. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen
  14. Die Entwicklung eines Erythema nodosum, wenn es während der Einnahme von Thalidomid oder ähnlichen Arzneimitteln durch einen schuppenden Hautausschlag gekennzeichnet ist
  15. Bekannte Positivität für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder C und/oder aktive Tuberkulose (TB), einschließlich Personen mit latenter TB oder mit dem Risikofaktor für die Aktivierung einer latenten TB.