Studie fáze 1 ruxolitinibu, steroidů a lenalidomidu u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM)

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci způsobilí k zápisu do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení.

1. Má diagnózu MM na základě následujících standardních kritérií:

Hlavní kritéria:

1. Plazmocytomy na tkáňové biopsii.
2. Plazmocytóza kostní dřeně (více než 30 % plazmatických buněk).
3. Nárůst monoklonálního imunoglobulinu při elektroforéze v séru IgG větší než 3,5 g/dl nebo IgA větší než 2,0 g/dl nebo vylučování lehkého řetězce kappa nebo lambda větší než 1 g/den při 24hodinové elektroforéze proteinů v moči.

Menší kritéria:

1. plazmocytóza kostní dřeně (10 % až 30 % plazmatických buněk)
2. monoklonální imunoglobulin je přítomen, ale v menším množství, než je dáno podle hlavních kritérií
3. lytické kostní léze
4. normální IgM méně než 50 mg/dl, IgA méně než 100 mg/dl nebo IgG méně než 600 mg/dl

Jakékoli z následujících souborů kritérií potvrdí diagnózu mnohočetného myelomu:

• jakákoli 2 hlavní kritéria
• hlavní kritérium 1 plus vedlejší kritérium 2, 3 nebo 4
• hlavní kritérium 3 plus vedlejší kritérium 1 nebo 3

• vedlejší kritéria 1, 2 a 3 nebo 1, 2 a 4

  2. V současné době má MM s měřitelnou chorobou, definovanou jako:

• nárůst monoklonálního imunoglobulinu na elektroforéze v séru alespoň 0,5 g/dl a/nebo
• hladiny monoklonálního proteinu v moči alespoň 200 mg/24 hodin
• u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči, podíl SFLC > 100 mg/l nebo abnormální poměr SFLC

• pro pacienty s IgD MM monoklonální imunoglobulinový IgD alespoň 1500 mg/l nebo splňující jiná měřitelná kritéria způsobilosti onemocnění

  3. V současné době má progresivní MM

Pacienti s MM, kteří mají relaps nebo mají refrakterní onemocnění z alespoň 2 režimů nebo linií terapie včetně IMID a inhibitoru proteazomu, jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že splňují další kritéria způsobilosti:

• Pacienti jsou považováni za relabující, pokud progredují více než 8 týdnů od poslední dávky léčby.

• Pacienti jsou refrakterní, když progredují během současné léčby nebo do 8 týdnů od poslední dávky.

  4. Předchozí expozice lenalidomidu nezávisle na reakci

  5. Pacient není kandidátem na transplantaci

  6. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu před přijetím jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena jejich budoucí lékařská péče.

  7. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

  8. Stav výkonnosti ECOG ≤ 2 při vstupu do studie

  9. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

  10. Výsledky laboratorních testů v rámci těchto rozmezí při screeningu a potvrzené při zařazení před dávkováním léku v cyklu 1, den 1:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10E9/l; pokud je kostní dřeň značně infiltrována (≥ 70 % plazmatických buněk), pak ≥ 1,0 x 10E9/l
• počet krevních destiček ≥ 75 x 10E9/l; pokud je kostní dřeň značně infiltrována (≥ 70 % plazmatických buněk), pak ≥ 50 x 10E9/l pacientů nesmí dostat transfuzi krevních destiček po dobu nejméně 7 dnů před screeningem počtu krevních destiček. Pokud má pacient clearance kreatininu nižší než 60 ml/min, musí být počet krevních destiček pacienta vyšší než 150 x 10E9/l.
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl během 21 dnů před zařazením. Použití erytropoetických stimulačních faktorů a transfuze červených krvinek (RBC) podle institucionálních směrnic je povoleno; poslední transfuze červených krvinek však musí být provedena alespoň 7 dní před získáním screeningu hemoglobinu.
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min (část 1, 2, 3(2) a 4 studie) nebo 30 až ≤ 60 ml/minutu (část 3(1)) podle výpočtu Cockcroft-Gaulta metoda (příloha 3).
• Celkové hladiny bilirubinu ≤ 2,0 mg/dl (normální hladiny)
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN

• Sérový draslík 3,0 - 5,5 mEq/l

  11. Pacienti musí být registrováni do povinného programu REVLIMID REMS™ a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REVLIMID REMS™

  12. FCBP† musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 - 14 dnů před a znovu do 24 hodin po zahájení léčby ruxolitinibem a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku nebo užívání přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, a to alespoň 28 dní předtím, než začne užívat ruxolitinib s lenalidomidem nebo bez něj. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když podstoupili vazektomii. Všechny subjekty musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních týkajících se těhotenství a rizicích expozice plodu.

  † FCBP (žena ve fertilním věku) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

  13. Schopnost užívat aspirin (kyselinu acetylsalicylovou, ASA) v dávce 81 nebo 325 mg/den jako protidestičkovou terapii, pokud je počet krevních destiček vyšší než 30 x 10E9/l (subjekty s intolerancí ASA mohou užívat warfarin nebo nízkomolekulární heparin)

Kritéria vyloučení:

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nebudou do studie zapsány:

  1. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
  2. Plasmacelulární leukémie (> 2,0 × 10E9/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem)
  3. Primární amyloidóza
  4. Nehematologická malignita během posledních 5 let s výjimkou a) adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu štítné žlázy; b) karcinom in situ děložního čípku nebo prsu; c) rakovina prostaty Gleasonova stupně 6 nebo nižšího se stabilními hladinami prostatického specifického antigenu; nebo d) rakovina, která je považována za vyléčenou chirurgickou resekcí nebo která pravděpodobně nebude mít vliv na přežití během trvání studie, jako je lokalizovaný karcinom z přechodných buněk močového měchýře nebo benigní nádory nadledvin nebo slinivky břišní

  5. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

     • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením
     • New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší srdeční selhání nebo nekontrolovaná angina pectoris
     • Klinicky významné perikardiální onemocnění
     • Závažné nekontrolované ventrikulární arytmie
     • Echokardiogram nebo MUGA důkaz LVEF pod ústavní normou během 28 dnů před zařazením
     • Elektrokardiografický průkaz akutní ischémie nebo abnormalit aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
  6. Těžká hyperkalcémie, tj. sérový vápník ≥ 12 mg/dl (3,0 mmol/l) korigovaný na albumin
  7. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat formulář informovaného souhlasu
  8. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie
  9. podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie (vertebroplastika nebo kyfoplastika se nepovažují za velký chirurgický zákrok; zkoušející však má projednat zařazení subjektu s nedávnou kyfoplastikou v anamnéze s lékařský monitor).
  10. Těhotné nebo kojící ženy (kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání lenalidomidu)

  11. Předtím dostal následující terapii:

      • Chemoterapie do 3 týdnů od studovaných léků
      • Kortikosteroidy (>20 mg/den prednison nebo ekvivalent) do 3 týdnů od studovaných léků, aby se zajistilo, že intenzita dávky steroidů na začátku léčby nebude změněna podáním steroidů před studií. Konzumace steroidů během 3 týdnů léčby může interferovat s účinností a vedlejšími účinky kvůli rozdílům v intenzitě steroidů.
      • Imunoterapie nebo léčba protilátkami, stejně jako thalidomid, oxid arsenitý nebo bortezomib během 21 dnů před studovanými léky
      • Lenalidomid do 7 dnů před studiem léků
      • Lenalidomid do 21 dnů před studiem léků (pouze část 4)
      • Rozsáhlá radiační terapie během 28 dnů před studovanými léky. Příjem lokalizované radiační terapie nevylučuje zařazení.
      • Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 28 dnů od studovaného léku
      • Silné inhibitory CYP3A4, silné induktory CYP3A4 a flukonazol v dávkách >200 mg denně během 5 poločasů před studovanými léčivy. (Například klarithromycin má poločas rozpadu 4 hodiny, takže doba vymytí klarithromycinu je 20 hodin.)
  12. Známá přecitlivělost na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako thalidomid a lenalidomid nebo steroidy.
  13. Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů
  14. Rozvoj erythema nodosum, pokud je charakterizován deskvamující vyrážkou při užívání thalidomidu nebo podobných léků
  15. Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B nebo C a/nebo aktivní tuberkulózu (TB) včetně subjektů s latentní TBC nebo s rizikovým faktorem pro aktivaci latentní TBC.