Une étude de phase 1 sur le ruxolitinib, les stéroïdes et le lénalidomide pour les patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire (RRMM)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir s'inscrire à cette étude.

1. A un diagnostic de MM basé sur les critères standard suivants :

Critères majeurs :

1. Plasmocytomes sur biopsie tissulaire.
2. Plasmocytose de la moelle osseuse (plus de 30 % de plasmocytes).
3. Pic d'immunoglobuline monoclonale sur l'électrophorèse sérique IgG supérieur à 3,5 g/dL ou IgA supérieur à 2,0 g/dL ou excrétion de chaînes légères kappa ou lambda supérieure à 1 g/jour sur l'électrophorèse des protéines urinaires de 24 heures.

Critères mineurs :

1. plasmocytose de la moelle osseuse (10 % à 30 % de plasmocytes)
2. Immunoglobuline monoclonale présente mais de moindre ampleur que celle donnée selon les critères majeurs
3. lésions osseuses lytiques
4. IgM normale inférieure à 50 mg/dL, IgA inférieure à 100 mg/dL ou IgG inférieure à 600 mg/dL

N'importe lequel des ensembles de critères suivants confirmera le diagnostic de myélome multiple :

• 2 des principaux critères
• critère majeur 1 plus critère mineur 2, 3 ou 4
• critère majeur 3 plus critère mineur 1 ou 3

• critères mineurs 1, 2 et 3, ou 1, 2 et 4

  2. A actuellement un MM avec une maladie mesurable, définie comme :

• un pic d'immunoglobuline monoclonale à l'électrophorèse sérique d'au moins 0,5 g/dL et/ou
• taux de protéines monoclonales dans l'urine d'au moins 200 mg/24 heures
• pour les patients sans taux mesurables de protéine M sérique et urinaire, un SFLC impliqué > 100 mg/L ou un rapport SFLC anormal

• pour les patients avec IgD MM, une immunoglobuline monoclonale IgD d'au moins 1500 mg/L ou répondre à d'autres critères d'éligibilité mesurables pour la maladie

  3. A actuellement un MM progressif

Les patients atteints de MM qui sont en rechute ou qui ont une maladie réfractaire à au moins 2 régimes ou lignes de traitement, y compris un IMID et un inhibiteur du protéasome, sont éligibles à l'inscription à condition qu'ils remplissent les autres critères d'éligibilité :

• Les patients sont considérés comme ayant rechuté lorsqu'ils progressent à plus de 8 semaines depuis leur dernière dose de traitement.

• Les patients sont réfractaires lorsqu'ils progressent alors qu'ils reçoivent actuellement le traitement ou dans les 8 semaines suivant sa dernière dose.

  4. Exposition antérieure au lénalidomide indépendamment de la réponse

  5. Le patient n'est pas candidat à une greffe

  6. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé avant de recevoir toute procédure liée à l'étude qui ne fait pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré à tout moment sans préjudice de leurs soins médicaux futurs.

  7. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

  8. Statut de performance ECOG ≤ 2 à l'entrée dans l'étude

  9. Espérance de vie supérieure à 3 mois

  10. Résultats des tests de laboratoire dans ces plages lors du dépistage et confirmés lors de l'inscription avant le dosage du médicament au cycle 1, jour 1 :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10E9/L ; si la moelle osseuse est largement infiltrée (≥ 70 % de plasmocytes) alors ≥ 1,0 x 10E9/L
• Numération plaquettaire ≥ 75 x 10E9/L ; si la moelle osseuse est largement infiltrée (≥ 70 % de plasmocytes), alors ≥ 50 patients 10E9/L ne doivent pas avoir reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant de recevoir une numération plaquettaire de dépistage. Si le patient a une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, la numération plaquettaire du patient doit être supérieure à 150 x 10E9/L.
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL dans les 21 jours précédant l'inscription. L'utilisation de facteurs stimulants érythropoïétiques et de transfusions de globules rouges (GR) conformément aux directives de l'établissement est autorisée ; cependant, la plus récente transfusion de globules rouges doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'obtention de l'hémoglobine de dépistage.
• Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ou mesurée de > 60 mL/minute (Partie 1, 2, 3(2) et 4) de l'étude ou de 30 à ≤ 60 mL/minute (Partie 3(1)) telle que calculée par Cockcroft-Gault méthode (Annexe 3).
• Taux de bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL (taux normaux)
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2 x LSN

• Potassium sérique 3,0 - 5,5 mEq/L

  11. Les patients doivent être inscrits au programme obligatoire REVLIMID REMS™ et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REVLIMID REMS™

  12. FCBP† doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du ruxolitinib et doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit utiliser méthodes de contraception acceptables, une méthode très efficace et une méthode supplémentaire efficace EN MÊME TEMPS, et au moins 28 jours avant de commencer à prendre du ruxolitinib avec ou sans lénalidomide. Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie. Tous les sujets doivent être informés au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus.

  † Une FCBP (femme en âge de procréer) est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)

  13. Capable de prendre de l'aspirine (acide acétylsalicylique, AAS) à raison de 81 ou 325 mg/jour comme traitement antiplaquettaire si la numération plaquettaire est supérieure à 30 x 10E9/L (les sujets intolérants à l'AAS peuvent utiliser de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire)

Critère d'exclusion:

• Les sujets répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

  1. Syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
  2. Leucémie à plasmocytes (> 2,0 × 10E9/L plasmocytes circulants par différentiel standard)
  3. Amylose primaire
  4. Malignité non hématologique au cours des 5 dernières années, à l'exception a) d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer épidermoïde de la peau ou d'un cancer de la thyroïde correctement traité ; b) carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ; c) cancer de la prostate de grade Gleason 6 ou moins avec des taux stables d'antigène spécifique de la prostate ; ou d) cancer considéré comme guéri par résection chirurgicale ou peu susceptible d'avoir un impact sur la survie pendant la durée de l'étude, tel qu'un carcinome à cellules transitionnelles localisé de la vessie ou des tumeurs bénignes de la surrénale ou du pancréas

  5. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

     • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription
     • Insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou angine de poitrine non contrôlée
     • Maladie péricardique cliniquement significative
     • Arythmies ventriculaires sévères non contrôlées
     • Échocardiogramme ou preuve MUGA de FEVG inférieure à la normale institutionnelle dans les 28 jours précédant l'inscription
     • Preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
  6. Hypercalcémie sévère, c'est-à-dire calcium sérique ≥ 12 mg/dL (3,0 mmol/L) corrigé pour l'albumine
  7. Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé
  8. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude
  9. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie (la vertébroplastie ou la cyphoplastie n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure ; cependant, l'investigateur doit discuter de l'inscription d'un sujet ayant des antécédents récents de cyphoplastie avec le moniteur médical).
  10. Femmes enceintes ou allaitantes (les femmes allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent du lénalidomide)

  11. A reçu le traitement antérieur suivant :

      • Chimiothérapie dans les 3 semaines suivant les médicaments à l'étude
      • Corticostéroïdes (> 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 3 semaines suivant les médicaments à l'étude pour s'assurer que l'intensité de la dose de stéroïdes au début du traitement n'est pas modifiée par l'administration de stéroïdes avant l'étude. La consommation de stéroïdes dans les 3 semaines suivant le traitement peut interférer avec l'efficacité et les effets secondaires en raison des différences d'intensité des stéroïdes.
      • Immunothérapie ou thérapie par anticorps ainsi que thalidomide, trioxyde d'arsenic ou bortézomib dans les 21 jours précédant les médicaments à l'étude
      • Lénalidomide dans les 7 jours précédant les médicaments à l'étude
      • Lénalidomide dans les 21 jours précédant les médicaments à l'étude (Partie 4 uniquement)
      • Radiothérapie extensive dans les 28 jours précédant les médicaments à l'étude. La réception d'une radiothérapie localisée n'empêche pas l'inscription.
      • Utilisation de tout autre médicament expérimental ou thérapie dans les 28 jours suivant les médicaments à l'étude
      • Inhibiteurs puissants du CYP3A4, inducteurs puissants du CYP3A4 et doses de fluconazole > 200 mg par jour pendant 5 demi-vies avant les médicaments à l'étude. (Par exemple, la clarithromycine a une demi-vie de 4 heures, donc la période de sevrage pour la clarithromycine est de 20 heures.)
  12. Hypersensibilité connue à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la thalidomide et à la lénalidomide ou aux stéroïdes.
  13. Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux
  14. Le développement d'un érythème noueux s'il est caractérisé par une éruption cutanée desquamante lors de la prise de thalidomide ou de médicaments similaires
  15. Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C et/ou la tuberculose (TB) active, y compris les sujets atteints de tuberculose latente ou présentant le facteur de risque d'activation de la tuberculose latente.