针对患有复发或难治性肉瘤的儿童和年轻人的 PAZIT 研究

纳入标准：

1. 年龄：患者在参加研究时必须为 6-30 岁。
2. 体表面积：符合条件的患者的体表面积 >/= 0.7 m2 并且能够在研究登记时吞服整片药片。

3. 诊断：患者必须在最初诊断或复发时对下列恶性肿瘤之一进行过组织学验证。

   • 尤文肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤 (PNET)
   • 骨肉瘤
   • 横纹肌肉瘤
   • 非横纹肌肉瘤软组织肉瘤
   • 促纤维增生性小圆细胞瘤

   注意：如果放射影像学没有活动性出血或肿瘤内出血的证据，则将包括已知恶性肿瘤累及中枢神经系统 (CNS) 的患者。

4. 疾病状态：患者必须患有可测量或可评估的疾病
5. 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种未知的治愈性疗法或经证实可延长生存期并具有可接受的生活质量的疗法。

6. 性能水平：Karnofsky >/= 50%（对于 16 岁以上的患者）和 Lansky >/= 50%（对于患者）

   注意：转移性 CNS 肿瘤患者的神经功能缺损必须在研究登记前至少 1 周内相对稳定。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

7. 既往治疗：患者必须已从所有既往抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复。

   骨髓抑制化疗：患者在参加本研究后 2 周内不得接受骨髓抑制治疗（如果之前使用过亚硝基脲，则为 6 周）。

   造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。

   生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次使用生物制剂治疗后必须至少经过 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。

   免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 4 周，例如 肿瘤疫苗。

   单克隆抗体：>/= 21 天必须从输注最后一剂抗体开始过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到 Grade

   外照射放疗 (XRT)：必须 >/= 2 周后才能进行局部姑息性 XRT（小端口）和参加研究。 自先前的全身照射 (TBI)、骨盆 ≥50% 的辐射或颅脊髓辐射以来，必须至少过去 24 周； >/= 如果患者接受过其他大量骨髓放射治疗，则必须经过 6 周。

   干细胞移植 (SCT)：没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，并且自移植或抢救以来必须经过 >/= 2 个月。

   既往接受帕唑帕尼、伊立替康、替莫唑胺治疗：患者之前可能未接受过帕唑帕尼。 然而，患者可能已接受其他血管内皮生长因子 (VEGF) 阻断酪氨酸激酶抑制剂。 患者必须已经从任何 VEGF 阻断药物相关的毒性（例如蛋白尿）中恢复过来。

   以前接受过伊立替康和/或替莫唑胺治疗的患者将有资格参加这项研究，前提是他们在接受这些药物中的一种时没有进展。

8. 器官功能要求：

足够的骨髓功能定义为：

• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/= 750/μL
• 血小板计数 >/= 75,000/μl（不依赖输血，定义为入组前 7 天内未接受血小板输注）
• 血红蛋白 >/= 8.0 克/分升；可能会接受红细胞 (RBC) 输血

足够的肾脏和代谢功能定义为：

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >/= 70 mL/min/1.73 平方米或
• 根据方案，基于年龄/性别的血清肌酐。

本表中的阈值肌酐值源自 Schwartz 公式，该公式利用疾病控制和预防中心 (CDC) 发布的儿童身长和身高数据来估算 GFR。

• 尿蛋白与肌酐比值
• 钾、钙（通过离子钙确认）、镁和磷（允许补充）不超过 1 级异常。

足够的肝功能定义为：

• 总胆红素
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）/丙氨酸转氨酶（ALT）
• 血清白蛋白 >/= 2 g/dL
• 不得患有活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石、肝转移或根据研究者评估的其他稳定慢性肝病除外）。
• 没有已知的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性或阳性丙型肝炎抗体。

足够的心脏功能定义为：

• 超声心动图显示缩短分数 >/= 27%（未接受心功能药物治疗），或
• 通过门控放射性核素研究射血分数 >/= 50%（同时未接受心脏功能药物治疗）。
• 校正后的 QT 间期 (QTc) < 480 毫秒
• 不得有心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛、外周血管疾病或家族性 QT 间期延长的病史。

适当的血压控制定义为： 血压 (BP)

中枢神经系统功能定义为：

• 已知有癫痫发作史的患者必须控制良好的癫痫发作，并且可能没有接受酶诱导抗惊厥药
• 中枢神经系统毒性

足够的肺功能定义为：

• 没有休息时呼吸困难的证据
• 没有运动不耐受

充分凝血定义为：凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT)

排除标准：

1. 怀孕或哺乳期：孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究，因为在动物/人类研究中发现有胎儿和致畸不良事件的风险。 月经后的女孩必须进行阴性妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。 充分避孕的定义将基于主要研究者或指定助理的判断。 研究药物也可能分泌到乳汁中，因此哺乳期妇女被排除在外。

2. 合并用药：

   皮质类固醇：入组前 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的需要皮质类固醇的患者不符合条件。

   研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格。

   抗癌药物或放射治疗：目前正在接受其他抗癌药物或放射治疗的患者不符合资格。

   抗高血压药物：目前正在接受一种以上抗高血压药物治疗或血压未按方案定义控制的患者不符合参加研究的条件。

   抗凝：患者不得接受抗凝治疗。 允许对静脉或动脉通路装置进行预防性抗凝（即腔内肝素）。

   抗炎药和抗血小板药：目前正在接受阿司匹林和/或布洛芬或其他非甾体抗炎药治疗的患者不符合条件。

   酶诱导抗惊厥药：目前正在接受酶诱导抗惊厥药的患者不符合资格。

   导致 QTc 延长的 CYP3A4 底物和药物：接受已知尖端扭转型室性心动过速风险药物的患者不符合条件。 协议提供了酶诱导、酶抑制和其他禁用药物的清单。

   注意：此清单包括入学前 14 天的葡萄柚禁食。

   甲状腺替代疗法：需要甲状腺替代疗法的患者如果在研究登记前至少 4 周未接受稳定的替代剂量，则不符合资格。

3. 无法吞服整片药片的患者不符合条件。
4. 感染：患有活动性或不受控制的感染的患者不符合条件。

5. 出血和血栓形成：如果存在以下任何一项，则患者将被排除在外：

   • 活动性出血、肿瘤内出血或出血素质的证据。
   • 肺栓塞、深静脉血栓形成 (DVT) 或其他静脉血栓栓塞事件的病史（研究入组前 6 个月内）。
   • 入组前 6 周内有咯血史。
6. 如果在放射影像学上没有活动性出血或瘤内出血的证据，则将包括已知恶性肿瘤累及 CNS 的患者。

7. 手术：已经或计划进行以下侵入性手术的患者将被排除在外：

   • 在第 1 天治疗前 28 天内进行过重大外科手术、腹腔镜手术、开放式活检或重大外伤。 皮下端口放置或中心线放置不被视为大手术，但必须在计划的治疗第 1 天后放置超过 48 小时。
   • 第 1 天治疗前 7 天内进行核心活检。
   • 第 1 天治疗前 48 小时内进行细针抽吸或中心线放置。

   注意：用于疾病分期的常规骨髓抽吸和活检不属于这些排除指南的一部分。

8. 有严重或未愈合伤口、溃疡或骨折的患者。
9. 研究入组后 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔、气胸或腹腔内脓肿的病史。
10. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。
11. 因与帕唑帕尼、伊立替康或替莫唑胺成分相似的化合物而有过敏反应史的患者不符合条件。