PAZIT-studie för barn och unga vuxna med återfallande eller refraktär sarkom

Inklusionskriterier:

1. Ålder: Patienterna måste vara 6-30 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen.
2. Kroppsyta: Berättigade patienter har en kroppsyta >/= 0,7 m2 OCH kan svälja hela tabletter vid tidpunkten för studieregistreringen.

3. Diagnos: Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av en av de maligniteter som anges nedan vid den ursprungliga diagnosen eller vid tidpunkten för återfall.

   • Ewing sarkom/perifer primitiv neuroektodermal tumör (PNET)
   • Osteosarkom
   • Rabdomyosarkom
   • Icke-rabdomyosarkom mjukdelssarkom
   • Desmoplastisk små rundcellig tumör

   Obs: Patienter med känd involvering av det centrala nervsystemet (CNS) av malignitet kommer att inkluderas om det inte finns några tecken på aktiv blödning eller intratumoral blödning vid röntgenundersökning.

4. Sjukdomsstatus: Patienterna måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom
5. Terapeutiska alternativ: Patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet.

6. Prestationsnivå: Karnofsky >/= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >/= 50 % för patienter

   Obs: Neurologiska brister hos patienter med metastaserande CNS-tumörer måste ha varit relativt stabila i minst 1 vecka före studieregistreringen. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

7. Tidigare terapi: Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi.

   Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter får inte ha fått myelosuppressiv terapi inom 2 veckor efter inskrivningen till denna studie (6 veckor om tidigare nitrosourea).

   Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.

   Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar måste ha gått efter den senaste behandlingen med ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.

   Immunterapi: Minst 4 veckor sedan slutförandet av någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.

   Monoklonala antikroppar: >/= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av sista dosen av antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad

   Extern strålbehandling (XRT): >/= 2 veckor måste ha förflutit för lokal palliativ XRT (liten hamn) och inskrivning på studie. Minst 24 veckor måste ha förflutit sedan föregående totalkroppsbestrålning (TBI), strålning till ≥50 % av bäckenet eller kraniospinalstrålning; >/= 6 veckor måste ha förflutit om patienten fått annan betydande benmärgsstrålning.

   Stamcellstransplantation (SCT): Inga tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och >/= 2 månader måste ha förflutit sedan transplantation eller räddning.

   Tidigare behandling med pazopanib, irinotekan, temozolomid: Patienter kanske inte tidigare har fått pazopanib. Patienter kan dock ha fått andra vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) blockerande tyrosinkinashämmare. Patienter måste ha återhämtat sig från eventuell VEGF-blockerande läkemedelsrelaterad toxicitet (t.ex. proteinuri).

   Patienter som tidigare behandlats med irinotekan och/eller temozolomid kommer att vara berättigade till denna studie förutsatt att de inte utvecklades medan de fick något av dessa medel.

8. Organfunktionskrav:

Adekvat benmärgsfunktion definierad som:

• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >/= 750/μL
• Trombocytantal >/= 75 000/μl (transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner inom en 7-dagarsperiod före inskrivning)
• Hemoglobin >/= 8,0 g/dL; kan få transfusioner av röda blodkroppar (RBC).

Adekvat njur- och metabolisk funktion definieras som:

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m2 eller
• Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön per protokoll.

Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR med användning av barnlängd och staturdata publicerade av Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Urin protein till kreatinin förhållandet av
• Högst grad 1-avvikelser av kalium, kalcium (bekräftat av joniserat kalcium), magnesium och fosfor (tillskott tillåtet).

Adekvat leverfunktion definieras som:

• Totalt bilirubin
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)/alaninaminotransferas (ALT)
• Serumalbumin >/= 2 g/dL
• Får inte ha aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Ingen känd positivitet av hepatit B-ytantigen (HBsAg), eller av positiv hepatit C-antikropp.

Adekvat hjärtfunktion definieras som:

• Förkortning av >/= 27 % genom ekokardiogram (medan du inte får mediciner för hjärtfunktion), eller
• Utstötningsfraktion på >/= 50 % genom gated radionuklidstudie (utan medicinering för hjärtfunktion).
• Korrigerat QT-intervall (QTc) < 480 msek
• Får inte ha en historia av hjärtinfarkt, svår eller instabil angina, perifer kärlsjukdom eller familjär QT-förlängning.

Adekvat blodtryckskontroll definieras som: Ett blodtryck (BP)

Centrala nervsystemets funktion definieras som:

• Patienter med en känd historia av anfall måste ha välkontrollerade anfall och får kanske inte enzyminducerande antikonvulsiva medel
• CNS-toxicitet

Adekvat lungfunktion definierad som:

• Inga tecken på dyspné i vila
• Ingen träningsintolerans

Adekvat koagulation definieras som: protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT)

Exklusions kriterier:

1. Graviditet eller amning: Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Negativa graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod. Definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller utsedd medarbetare. Studieläkemedlet kan även potentiellt utsöndras i mjölk och därför är ammande kvinnor uteslutna.

2. Samtidig medicinering:

   Kortikosteroider: Patienter som behöver kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroid under de 7 dagarna före inskrivningen är inte berättigade.

   Undersökningsläkemedel: patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade.

   Anticancermedel eller strålbehandling: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel eller strålbehandling är inte berättigade.

   Antihypertensiva mediciner: Patienter som för närvarande får mer än en anti-hypertensiv medicin eller vars blodtryck inte kontrolleras enligt protokollet är inte berättigade till studieregistrering.

   Antikoagulation: Patienter får inte vara på terapeutisk antikoagulation. Profylaktisk antikoagulering (dvs intraluminalt heparin) av venösa eller arteriella åtkomstanordningar är tillåten.

   Antiinflammatoriska och trombocytdödande medel: Patienter som för närvarande får acetylsalicylsyra och/eller ibuprofen eller andra NSAID är inte berättigade.

   Enzyminducerande antiepileptika: Patienter som för närvarande får enzyminducerande antikonvulsiva medel är inte berättigade.

   CYP3A4-substrat och läkemedel som orsakar QTc-förlängning: Patienter som får läkemedel med en känd risk för torsades de pointes är inte berättigade. En lista över enzyminducerande, enzymhämmande och andra förbjudna läkemedel tillhandahålls av protokollet.

   Obs: Denna lista inkluderar förbud mot grapefrukt i 14 dagar före registrering.

   Sköldkörtelersättningsterapi: Patienter som behöver sköldkörtelersättningsterapi är inte kvalificerade om de inte har fått en stabil ersättningsdos under minst 4 veckor före studieregistreringen.

3. Patienter som inte kan svälja hela tabletter är inte berättigade.
4. Infektion: Patienter som har en aktiv eller okontrollerad infektion är inte behöriga.

5. Blödning och trombos: Patienter kommer att uteslutas om något av följande är närvarande:

   • Bevis på aktiv blödning, intratumoral blödning eller blödande diates.
   • Anamnes (inom 6 månader före studieinskrivning) av lungemboli, djup ventrombos (DVT) eller annan venös tromboembolisk händelse.
   • Historik av hemoptys inom 6 veckor före studieinskrivning.
6. Patienter med känd involvering av CNS genom malignitet kommer att inkluderas om det inte finns några tecken på aktiv blödning eller intratumoral blödning vid röntgenundersökning.

7. Kirurgi: Patienter som har haft eller planerar att genomgå följande invasiva ingrepp kommer att uteslutas:

   • Större kirurgiska ingrepp, laparoskopisk ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1-behandling. Subkutan portplacering eller centrallinjeplacering anses inte vara större operation, utan måste placeras mer än 48 timmar från planerad dag 1 av behandlingen.
   • Kärnbiopsi inom 7 dagar före dag 1-behandling.
   • Finnålsaspiration eller centrallinjeplacering inom 48 timmar före dag 1-behandling.

   Obs: Rutinmässig benmärgsaspiration och biopsi i syfte att stadiera sjukdomen är inte en del av dessa riktlinjer för uteslutning.

8. Patienter med allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
9. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation, pneumothorax eller intraabdominal abscess inom 28 dagar efter studieregistreringen.
10. Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte berättigade.
11. Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen tillskrivna föreningar av liknande sammansättning som pazopanib, irinotekan eller temozolomid är inte berättigade.