PAZIT-studie voor kinderen en jonge volwassenen met recidiverend of refractair sarcoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: Patiënten moeten 6-30 jaar oud zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek.
2. Lichaamsoppervlak: In aanmerking komende patiënten hebben een lichaamsoppervlak >/= 0,7 m2 EN kunnen hele tabletten doorslikken op het moment van inschrijving voor het onderzoek.

3. Diagnose: Patiënten moeten histologische verificatie hebben gehad van een van de hieronder vermelde maligniteiten bij de oorspronkelijke diagnose of op het moment van terugval.

   • Ewing-sarcoom / perifere primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET)
   • Osteosarcoom
   • Rhabdomyosarcoom
   • Niet-rabdomyosarcoom wekedelensarcoom
   • Desmoplastische kleine rondceltumor

   Opmerking: Patiënten met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit zullen worden opgenomen als er geen bewijs is van actieve bloeding of intratumorale bloeding op radiografische beeldvorming.

4. Ziektestatus: Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
5. Therapeutische opties: De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.

6. Prestatieniveau: Karnofsky >/= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >/= 50% voor patiënten

   Opmerking: neurologische stoornissen bij patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

7. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën.

   Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten mogen geen myelosuppressieve therapie hebben gekregen binnen 2 weken na opname in dit onderzoek (6 weken indien eerder nitroso-ureum).

   Hematopoietische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

   Biologisch (antineoplastisch middel): Er moeten minimaal 7 dagen zijn verstreken na de laatste behandeling met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

   Immunotherapie: Ten minste 4 weken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.

   Monoklonale antilichamen: >/= 21 dagen moeten zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot Graad

   Externe bestralingstherapie (XRT): >/= 2 weken moeten zijn verstreken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort) en inschrijving voor onderzoek. Er moeten ten minste 24 weken zijn verstreken sinds de eerdere totale lichaamsbestraling (TBI), bestraling tot ≥50% van het bekken of craniospinale bestraling; >/= 6 weken moeten zijn verstreken als de patiënt andere substantiële beenmergbestraling heeft gekregen.

   Stamceltransplantatie (SCT): Geen bewijs van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) en >/= 2 maanden moeten zijn verstreken sinds transplantatie of redding.

   Eerdere behandeling met pazopanib, irinotecan, temozolomide: Patiënten hebben mogelijk niet eerder pazopanib gekregen. Het is echter mogelijk dat patiënten andere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-blokkerende tyrosinekinaseremmers hebben gekregen. Patiënten moeten hersteld zijn van elke VEGF-blokkerende geneesmiddelgerelateerde toxiciteit (bijv. proteïnurie).

   Patiënten die eerder met irinotecan en/of temozolomide zijn behandeld, komen in aanmerking voor deze studie, op voorwaarde dat ze geen vooruitgang boekten terwijl ze een van deze middelen kregen.

8. Vereisten voor orgaanfuncties:

Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 750/μL
• Aantal bloedplaatjes >/= 75.000/μl (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Hemoglobine >/= 8,0 g/dL; kan transfusies van rode bloedcellen (RBC) krijgen

Adequate nier- en metabole functie gedefinieerd als:

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m² of
• Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht per protocol.

De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Urine-eiwit-creatinineverhouding van
• Niet meer dan Graad 1 afwijkingen van kalium, calcium (bevestigd door geïoniseerd calcium), magnesium en fosfor (suppletie toegestaan).

Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALT)
• Serumalbumine >/= 2 g/dL
• Mag geen actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leveraandoening volgens de beoordeling van de onderzoeker).
• Geen bekende positiviteit van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of van positief hepatitis C-antilichaam.

Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• Verkortingsfractie van >/= 27% door middel van echocardiogram (terwijl u geen medicijnen voor de hartfunctie krijgt), of
• Ejectiefractie van >/= 50% door gated radionuclide-onderzoek (terwijl geen medicatie voor hartfunctie wordt toegediend).
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 480 msec
• Mag geen voorgeschiedenis hebben van een myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, perifere vaatziekte of familiale QT-verlenging.

Adequate bloeddrukcontrole gedefinieerd als: A bloeddruk (BP)

Functie van het centrale zenuwstelsel gedefinieerd als:

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van toevallen moeten goed onder controle zijnde toevallen hebben en mogen geen enzym-inducerende anticonvulsiva krijgen
• CZS-toxiciteit

Adequate longfunctie gedefinieerd als:

• Geen bewijs van kortademigheid in rust
• Geen inspanningsintolerantie

Adequate stolling gedefinieerd als: protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT)

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Negatieve zwangerschapstesten moeten worden verkregen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of aangewezen medewerker. Het studiegeneesmiddel kan mogelijk ook in de melk worden uitgescheiden en daarom zijn vrouwen die borstvoeding geven uitgesloten.

2. Gelijktijdige medicijnen:

   Corticosteroïden: patiënten die corticosteroïden nodig hebben en die de 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking.

   Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.

   Antikankermiddelen of bestralingstherapie: Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen of bestralingstherapie krijgen, komen niet in aanmerking.

   Antihypertensieve medicatie: Patiënten die momenteel meer dan één antihypertensieve medicatie krijgen of van wie de bloeddruk niet onder controle is zoals gedefinieerd in het protocol, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

   Antistolling: Patiënten mogen geen therapeutische antistolling gebruiken. Profylactische antistolling (d.w.z. intraluminale heparine) van veneuze of arteriële toegangsapparaten is toegestaan.

   Ontstekingsremmers en plaatjesaggregatieremmers: patiënten die momenteel aspirine en/of ibuprofen of andere NSAID's krijgen, komen niet in aanmerking.

   Enzym-inducerende anti-epileptica: Patiënten die momenteel enzym-inducerende anti-epileptica krijgen, komen niet in aanmerking.

   CYP3A4-substraten en geneesmiddelen die QTc-verlenging veroorzaken: Patiënten die geneesmiddelen krijgen met een bekend risico op torsades de pointes komen niet in aanmerking. Het protocol bevat een lijst met enzyminducerende, enzymremmende en andere verboden middelen.

   Opmerking: deze lijst bevat het verbod op grapefruit gedurende 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

   Schildkliervervangende therapie: Patiënten die schildkliervervangende therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving geen stabiele vervangende dosis hebben gekregen.

3. Patiënten die geen hele tabletten kunnen doorslikken komen niet in aanmerking.
4. Infectie: Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.

5. Bloedingen en trombose: Patiënten worden uitgesloten als een van de volgende zaken aanwezig is:

   • Bewijs van actieve bloeding, intratumorale bloeding of bloedingsdiathese.
   • Geschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving) van longembolie, diepe veneuze trombose (DVT) of andere veneuze trombo-embolische gebeurtenis.
   • Geschiedenis van bloedspuwing binnen 6 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
6. Patiënten met bekende betrokkenheid van het CZS door maligniteit zullen worden opgenomen als er geen bewijs is van actieve bloeding of intratumorale bloeding op radiografische beeldvorming.

7. Chirurgie: Patiënten die de volgende invasieve procedures hebben gehad of van plan zijn te ondergaan, worden uitgesloten:

   • Grote chirurgische ingrepen, laparoscopische ingrepen, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1-therapie. Plaatsing van een subcutane poort of plaatsing van een centrale lijn wordt niet als een grote operatie beschouwd, maar moet meer dan 48 uur na de geplande dag 1 van de therapie worden geplaatst.
   • Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1 therapie.
   • Fijne naaldaspiratie of centrale lijnplaatsing binnen 48 uur voorafgaand aan dag 1 therapie.

   Opmerking: Routinematige beenmergpunctie en biopsie met het oog op stadiëring van de ziekte maken geen deel uit van deze uitsluitingsrichtlijnen.

8. Patiënten met een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
9. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, pneumothorax of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen na inschrijving in het onderzoek.
10. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare samenstelling als pazopanib, irinotecan of temozolomide komen niet in aanmerking.