Estudio PAZIT para niños y adultos jóvenes con sarcoma en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad: los pacientes deben tener entre 6 y 30 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
2. Área de superficie corporal: los pacientes elegibles tienen un área de superficie corporal >/= 0,7 m2 Y pueden tragar comprimidos enteros en el momento de la inscripción en el estudio.

3. Diagnóstico: Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de una de las neoplasias malignas enumeradas a continuación en el momento del diagnóstico original o en el momento de la recaída.

   • Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET)
   • Osteosarcoma
   • Rabdomiosarcoma
   • Sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma
   • Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas

   Nota: Se incluirán pacientes con compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por malignidad si no hay evidencia de sangrado activo o hemorragia intratumoral en las imágenes radiográficas.

4. Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
5. Opciones terapéuticas: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

6. Nivel de rendimiento: Karnofsky >/= 50 % para pacientes > 16 años y Lansky >/= 50 % para pacientes

   Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores metastásicos del SNC deben haber sido relativamente estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

7. Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores.

   Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido terapia mielosupresora dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si nitrosourea anterior).

   Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

   Biológico (agente antineoplásico): Deben haber transcurrido al menos 7 días desde el último tratamiento con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días desde la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

   Inmunoterapia: al menos 4 semanas desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores

   Anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido >/= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse al grado

   Radioterapia de haz externo (XRT): deben haber transcurrido >/= 2 semanas para la XRT paliativa local (puerto pequeño) y la inscripción en el estudio. Deben haber transcurrido al menos 24 semanas desde la irradiación corporal total (TBI), la radiación a ≥50 % de la pelvis o la radiación craneoespinal; Deben haber transcurrido >/= 6 semanas si el paciente ha recibido otra radiación sustancial de la médula ósea.

   Trasplante de células madre (SCT): no hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) y deben haber transcurrido >/= 2 meses desde el trasplante o rescate.

   Tratamiento previo con pazopanib, irinotecán, temozolomida: Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente pazopanib. Sin embargo, los pacientes pueden haber recibido otros inhibidores de la tirosina quinasa que bloquean el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el fármaco bloqueador del VEGF (p. ej., proteinuria).

   Los pacientes tratados previamente con irinotecan y/o temozolomida serán elegibles para este estudio siempre que no hayan progresado mientras recibían uno de estos agentes.

8. Requisitos de función de órganos:

Función adecuada de la médula ósea definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >/= 750/μL
• Recuento de plaquetas >/= 75 000/μl (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción)
• Hemoglobina >/= 8,0 g/dL; puede recibir transfusiones de glóbulos rojos (RBC)

Función renal y metabólica adecuada definida como:

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >/= 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sérica basada en la edad/género por protocolo.

Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando los datos de talla y estatura de los niños publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

• Proporción de proteína en orina a creatinina de
• No más de anomalías de grado 1 de potasio, calcio (confirmado por calcio ionizado), magnesio y fósforo (se permite la suplementación).

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina total
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT)
• Albúmina sérica >/= 2 g/dL
• No debe tener enfermedad hepática o biliar activa (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• No se conoce positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), ni de anticuerpos contra la hepatitis C positivos.

Función cardíaca adecuada definida como:

• Fracción de acortamiento de >/= 27% por ecocardiograma (mientras no recibe medicamentos para la función cardíaca), o
• Fracción de eyección de >/= 50 % según el estudio de radionúclidos controlado (mientras no recibe medicamentos para la función cardíaca).
• Intervalo QT corregido (QTc) < 480 ms
• No debe tener antecedentes de infarto de miocardio, angina grave o inestable, enfermedad vascular periférica o prolongación del intervalo QT familiar.

Control adecuado de la presión arterial definido como: Una presión arterial (PA)

Función del Sistema Nervioso Central definida como:

• Los pacientes con antecedentes conocidos de convulsiones deben tener convulsiones bien controladas y es posible que no estén recibiendo anticonvulsivos inductores de enzimas.
• toxicidad del SNC

Función pulmonar adecuada definida como:

• Sin evidencia de disnea en reposo
• Sin intolerancia al ejercicio

Coagulación adecuada definida como: tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)

Criterio de exclusión:

1. Embarazo o lactancia: las mujeres embarazadas o lactantes no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos. Las pruebas de embarazo negativas deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o asociado designado. El fármaco del estudio también puede secretarse potencialmente en la leche y, por lo tanto, las mujeres que amamantan están excluidas.

2. Medicaciones concomitantes:

   Corticosteroides: los pacientes que requieren corticosteroides y que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores a la inscripción no son elegibles.

   Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.

   Agentes contra el cáncer o radioterapia: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer o radioterapia no son elegibles.

   Medicamentos antihipertensivos: los pacientes que actualmente reciben más de un medicamento antihipertensivo o cuya presión arterial no está controlada según lo definido por el protocolo no son elegibles para la inscripción en el estudio.

   Anticoagulación: Los pacientes no deben estar bajo anticoagulación terapéutica. Se permite la anticoagulación profiláctica (es decir, heparina intraluminal) de dispositivos de acceso venoso o arterial.

   Agentes antiinflamatorios y antiplaquetarios: los pacientes que actualmente reciben aspirina y/o ibuprofeno u otros AINE no son elegibles.

   Anticonvulsivos inductores de enzimas: los pacientes que actualmente reciben anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles.

   Sustratos de CYP3A4 y medicamentos que causan la prolongación del intervalo QTc: los pacientes que reciben medicamentos con un riesgo conocido de torsades de pointes no son elegibles. El protocolo proporciona una lista de medicamentos inductores de enzimas, inhibidores de enzimas y otros medicamentos prohibidos.

   Nota: Esta lista incluye la prohibición de pomelo durante 14 días antes de la inscripción.

   Terapia de reemplazo de tiroides: los pacientes que requieren terapia de reemplazo de tiroides no son elegibles si no han recibido una dosis de reemplazo estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.

3. Los pacientes que no pueden tragar tabletas enteras no son elegibles.
4. Infección: Los pacientes que tienen una infección activa o no controlada no son elegibles.

5. Sangrado y Trombosis: Los pacientes serán excluidos si cualquiera de los siguientes está presente:

   • Evidencia de sangrado activo, hemorragia intratumoral o diátesis hemorrágica.
   • Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio) de embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) u otro evento tromboembólico venoso.
   • Antecedentes de hemoptisis en las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
6. Se incluirán pacientes con compromiso conocido del SNC por malignidad si no hay evidencia de sangrado activo o hemorragia intratumoral en las imágenes radiográficas.

7. Cirugía: Se excluirán los pacientes que hayan tenido o estén planeando someterse a los siguientes procedimientos invasivos:

   • Procedimientos quirúrgicos mayores, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del Día 1. La colocación de un puerto subcutáneo o la colocación de una línea central no se considera una cirugía mayor, pero debe colocarse después de las 48 horas del Día 1 planificado de la terapia.
   • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del día 1.
   • Aspirado con aguja fina o colocación de una vía central dentro de las 48 horas anteriores a la terapia del Día 1.

   Nota: El aspirado y la biopsia de médula ósea de rutina con fines de estadificación de la enfermedad no forman parte de estas pautas de exclusión.

8. Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan.
9. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, neumotórax o absceso intraabdominal dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
10. Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
11. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a pazopanib, irinotecán o temozolomida no son elegibles.