Étude PAZIT pour les enfants et les jeunes adultes atteints de sarcome récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Âge : les patients doivent être âgés de 6 à 30 ans au moment de l'inscription à l'étude.
2. Surface corporelle : Les patients éligibles ont une surface corporelle >/= 0,7 m2 ET sont capables d'avaler des comprimés entiers au moment de l'inscription à l'étude.

3. Diagnostic : Les patients doivent avoir subi une vérification histologique de l'une des tumeurs malignes énumérées ci-dessous lors du diagnostic initial ou au moment de la rechute.

   • Sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermique primitive périphérique (PNET)
   • Ostéosarcome
   • Rhabdomyosarcome
   • Sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome
   • Tumeur desmoplasique à petites cellules rondes

   Remarque : Les patients présentant une atteinte connue du système nerveux central (SNC) par une malignité seront inclus s'il n'y a aucun signe de saignement actif ou d'hémorragie intratumorale à l'imagerie radiographique.

4. Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
5. Options thérapeutiques : L'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe pas de traitement curatif connu ou de traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable.

6. Niveau de performance : Karnofsky >/= 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky >/= 50 % pour les patients

   Remarque : Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

7. Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs.

   Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement myélosuppresseur dans les 2 semaines suivant l'inscription à cette étude (6 semaines si nitrosourée antérieure).

   Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.

   Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés après le dernier traitement avec un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables connus se sont produits au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.

   Immunothérapie : Au moins 4 semaines depuis la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.

   Anticorps monoclonaux : >/= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie au grade

   Radiothérapie externe (XRT): > / = 2 semaines doivent s'être écoulées pour la XRT palliative locale (petit port) et l'inscription à l'étude. Au moins 24 semaines doivent s'être écoulées depuis l'irradiation corporelle totale (TBI) précédente, la radiothérapie à ≥ 50 % du bassin ou la radiothérapie craniospinale ; >/= 6 semaines doivent s'être écoulées si le patient a reçu d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse.

   Transplantation de cellules souches (SCT) : Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) et >/= 2 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe ou le sauvetage.

   Traitement antérieur par pazopanib, irinotécan, témozolomide : les patients peuvent ne pas avoir reçu de pazopanib auparavant. Cependant, les patients peuvent avoir reçu d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase bloquant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée aux médicaments bloquant le VEGF (par exemple, protéinurie).

   Les patients précédemment traités par l'irinotécan et/ou le témozolomide seront éligibles pour cette étude à condition qu'ils n'aient pas progressé pendant qu'ils recevaient l'un de ces agents.

8. Exigences fonctionnelles des organes :

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >/= 750/μL
• Numération plaquettaire> / = 75 000 / μl (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)
• Hémoglobine >/= 8,0 g/dL ; peut recevoir des transfusions de globules rouges (GR)

Fonction rénale et métabolique adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >/= 70 mL/min/1,73 m2 ou
• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe selon le protocole.

Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de longueur et de stature de l'enfant publiées par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Rapport protéines urinaires/créatinine de
• Pas plus d'anomalies de grade 1 en potassium, calcium (confirmé par du calcium ionisé), magnésium et phosphore (supplémentation autorisée).

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT)
• Albumine sérique >/= 2 g/dL
• Ne doit pas avoir de maladie hépatique ou biliaire active (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Aucune positivité connue de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou d'anticorps anti-hépatite C positifs.

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• Fraction de raccourcissement >/= 27 % par échocardiogramme (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque), ou
• Fraction d'éjection >/= 50 % par étude de radionucléide fermée (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque).
• Intervalle QT corrigé (QTc) < 480 msec
• Ne doit pas avoir d'antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou d'allongement familial de l'intervalle QT.

Contrôle adéquat de la pression artérielle défini comme : Une tension artérielle (TA)

Fonction du système nerveux central définie comme :

• Les patients ayant des antécédents connus de convulsions doivent avoir des convulsions bien contrôlées et peuvent ne pas recevoir d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
• Toxicité du SNC

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

• Aucun signe de dyspnée au repos
• Pas d'intolérance à l'exercice

Coagulation adéquate définie comme : temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT)

Critère d'exclusion:

1. Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. Des tests de grossesse négatifs doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou de l'associé désigné. Le médicament à l'étude peut également potentiellement être sécrété dans le lait et, par conséquent, les femmes qui allaitent sont exclues.

2. Médicaments concomitants :

   Corticostéroïdes : les patients nécessitant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant les 7 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles.

   Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.

   Agents anticancéreux ou radiothérapie : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ou une radiothérapie ne sont pas admissibles.

   Médicaments antihypertenseurs : les patients qui reçoivent actuellement plus d'un médicament antihypertenseur ou dont la tension artérielle n'est pas contrôlée comme défini par le protocole ne sont pas éligibles pour l'inscription à l'étude.

   Anticoagulation : Les patients ne doivent pas être sous anticoagulation thérapeutique. L'anticoagulation prophylactique (c'est-à-dire l'héparine intraluminale) des dispositifs d'accès veineux ou artériel est autorisée.

   Agents anti-inflammatoires et antiplaquettaires : les patients recevant actuellement de l'aspirine et/ou de l'ibuprofène ou d'autres AINS ne sont pas éligibles.

   Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : les patients qui reçoivent actuellement des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas éligibles.

   Substrats du CYP3A4 et médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QTc : les patients recevant des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes ne sont pas éligibles. Une liste des inducteurs d'enzymes, des inhibiteurs d'enzymes et d'autres médicaments interdits est fournie par le protocole.

   Remarque : Cette liste inclut l'interdiction de pamplemousse pendant 14 jours avant l'inscription.

   Thérapie de remplacement de la thyroïde : les patients qui nécessitent une thérapie de remplacement de la thyroïde ne sont pas éligibles s'ils n'ont pas reçu de dose de remplacement stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

3. Les patients incapables d'avaler des comprimés entiers ne sont pas éligibles.
4. Infection : les patients qui ont une infection active ou non contrôlée ne sont pas éligibles.

5. Saignement et thrombose : les patients seront exclus si l'un des éléments suivants est présent :

   • Preuve de saignement actif, d'hémorragie intratumorale ou de diathèse hémorragique.
   • Antécédents (dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude) d'embolie pulmonaire, de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'autre événement thromboembolique veineux.
   • Antécédents d'hémoptysie dans les 6 semaines précédant l'inscription à l'étude.
6. Les patients présentant une atteinte connue du SNC par une malignité seront inclus s'il n'y a aucun signe de saignement actif ou d'hémorragie intratumorale à l'imagerie radiographique.

7. Chirurgie : les patients qui ont subi ou envisagent de subir les procédures invasives suivantes seront exclus :

   • Interventions chirurgicales majeures, intervention laparoscopique, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement du jour 1. La mise en place d'un orifice sous-cutané ou d'un cathéter central n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure, mais doit être placée plus de 48 heures après le premier jour de traitement prévu.
   • Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement.
   • Aspiration à l'aiguille fine ou mise en place d'un cathéter central dans les 48 heures précédant le jour 1 du traitement.

   Remarque : L'aspiration et la biopsie de routine de la moelle osseuse à des fins de stadification de la maladie ne font pas partie de ces directives d'exclusion.

8. Patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas.
9. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, de pneumothorax ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
10. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
11. Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition similaire au pazopanib, à l'irinotécan ou au témozolomide ne sont pas éligibles.