PAZIT-studie for barn og unge voksne med tilbakefall eller refraktært sarkom

Inklusjonskriterier:

1. Alder: Pasienter må være 6-30 år gamle ved studieoppmelding.
2. Kroppsoverflate: Kvalifiserte pasienter har en kroppsoverflate >/= 0,7 m2 OG kan svelge hele tabletter ved studieopptakstidspunktet.

3. Diagnose: Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av en av malignitetene oppført nedenfor ved opprinnelig diagnose eller ved tilbakefall.

   • Ewing sarkom/perifer primitiv nevroektodermal tumor (PNET)
   • Osteosarkom
   • Rhabdomyosarkom
   • Ikke-rabdomyosarkom bløtvevssarkom
   • Desmoplastisk liten rundcellet tumor

   Merk: Pasienter med kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) ved malignitet vil bli inkludert dersom det ikke er tegn på aktiv blødning eller intratumoral blødning ved røntgenundersøkelse.

4. Sykdomsstatus: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
5. Terapeutiske alternativer: Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand der det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi som har vist seg å forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet.

6. Ytelsesnivå: Karnofsky >/= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >/= 50 % for pasienter

   Merk: Nevrologiske mangler hos pasienter med metastatiske CNS-svulster må ha vært relativt stabile i minimum 1 uke før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

7. Tidligere terapi: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kreftbehandling.

   Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha mottatt myelosuppressiv terapi innen 2 uker etter påmelding til denne studien (6 uker hvis tidligere nitrosourea).

   Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.

   Biologisk (anti-neoplastisk middel): Det må ha gått minst 7 dager etter siste behandling med biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.

   Immunterapi: Minst 4 uker siden fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.

   Monoklonale antistoffer: >/= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad

   Ekstern strålebehandling (XRT): >/= 2 uker må ha gått for lokal palliativ XRT (liten port) og påmelding til studie. Minst 24 uker må ha gått siden forrige total kroppsbestråling (TBI), stråling til ≥50 % av bekkenet eller kraniospinal stråling; >/= 6 uker må ha gått dersom pasienten har fått annen betydelig benmargsstråling.

   Stamcelletransplantasjon (SCT): Ingen tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) og >/= 2 måneder må ha gått siden transplantasjon eller redning.

   Tidligere behandling med pazopanib, irinotekan, temozolomid: Pasienter har kanskje ikke tidligere fått pazopanib. Imidlertid kan pasienter ha mottatt andre vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) blokkerende tyrosinkinasehemmere. Pasienter må ha kommet seg etter eventuell VEGF-blokkerende legemiddelrelatert toksisitet (f.eks. proteinuri).

   Pasienter som tidligere er behandlet med irinotekan og/eller temozolomid vil være kvalifisert for denne studien, forutsatt at de ikke utviklet seg mens de fikk en av disse midlene.

8. Krav til organfunksjon:

Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 750/μL
• Blodplateantall >/= 75 000/μl (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen en 7 dagers periode før registrering)
• Hemoglobin >/= 8,0 g/dL; kan motta røde blodlegemer (RBC) transfusjoner

Tilstrekkelig nyre- og metabolsk funksjon definert som:

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m2 eller
• Et serumkreatinin basert på alder/kjønn per protokoll.

Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved bruk av data om barnelengde og statur publisert av Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Urin protein til kreatinin forholdet mellom
• Ikke mer enn grad 1 abnormiteter av kalium, kalsium (bekreftet av ionisert kalsium), magnesium og fosfor (tilskudd tillatt).

Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

• Totalt bilirubin
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT)/alanin aminotransferase (ALT)
• Serumalbumin >/= 2 g/dL
• Må ikke ha aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per utreders vurdering).
• Ingen kjent positivitet av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), eller av positivt hepatitt C-antistoff.

Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

• Forkorte brøkdel av >/= 27 % ved ekkokardiogram (uten å motta medisiner for hjertefunksjon), eller
• Ejeksjonsfraksjon på >/= 50 % ved gated radionuklidstudie (uten å motta medisiner for hjertefunksjon).
• Korrigert QT-intervall (QTc) < 480 msek
• Må ikke ha en historie med hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina, perifer vaskulær sykdom eller familiær QT-forlengelse.

Adekvat blodtrykkskontroll definert som: Et blodtrykk (BP)

Sentralnervesystemets funksjon definert som:

• Pasienter med en kjent historie med anfall må ha godt kontrollerte anfall og får kanskje ikke enzyminduserende antikonvulsiva
• CNS toksisitet

Tilstrekkelig lungefunksjon definert som:

• Ingen tegn på dyspné i hvile
• Ingen treningsintoleranse

Tilstrekkelig koagulasjon definert som: protrombintid (PT) og delvis tromboplastintid (PTT)

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller amming: Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for foster- og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Negative graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Definisjonen av adekvat prevensjon vil være basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller den utpekte medarbeideren. Studiemedisin kan også potensielt skilles ut i melk og ammende kvinner er derfor ekskludert.

2. Samtidig medisinering:

   Kortikosteroider: Pasienter som trenger kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroid i de 7 dagene før registrering er ikke kvalifisert.

   Undersøkelsesmedisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.

   Anti-kreftmidler eller strålebehandling: Pasienter som for tiden mottar andre anti-kreftmidler eller strålebehandling er ikke kvalifisert.

   Antihypertensive medisiner: Pasienter som for øyeblikket får mer enn én antihypertensiv medisin eller hvis blodtrykk ikke er kontrollert som definert av protokollen, er ikke kvalifisert for studieregistrering.

   Antikoagulasjon: Pasienter må ikke gå på terapeutisk antikoagulasjon. Profylaktisk antikoagulasjon (dvs. intraluminalt heparin) av venøse eller arterielle tilgangsenheter er tillatt.

   Antiinflammatoriske og blodplatehemmende midler: Pasienter som for tiden får aspirin og/eller ibuprofen eller andre NSAIDs er ikke kvalifisert.

   Enzyminduserende antikonvulsiva: Pasienter som for tiden får enzyminduserende antikonvulsiva er ikke kvalifisert.

   CYP3A4-substrater og legemidler som forårsaker QTc-forlengelse: Pasienter som får legemidler med kjent risiko for torsades de pointes er ikke kvalifisert. En liste over enzyminduserende, enzymhemmende og andre forbudte legemidler er gitt av protokollen.

   Merk: Denne listen inkluderer forbudet mot grapefrukt i 14 dager før påmelding.

   Skjoldbruskkjertelerstatningsterapi: Pasienter som trenger skjoldbruskkjertelerstatningsterapi er ikke kvalifisert hvis de ikke har mottatt en stabil erstatningsdose i minst 4 uker før studieregistrering.

3. Pasienter som ikke er i stand til å svelge hele tabletter er ikke kvalifisert.
4. Infeksjon: Pasienter som har en aktiv eller ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.

5. Blødning og trombose: Pasienter vil bli ekskludert hvis noen av følgende er tilstede:

   • Bevis på aktiv blødning, intratumoral blødning eller blødende diatese.
   • Anamnese (innen 6 måneder før studieregistrering) med lungeemboli, dyp venetrombose (DVT) eller annen venøs tromboembolisk hendelse.
   • Anamnese med hemoptyse innen 6 uker før studieregistrering.
6. Pasienter med kjent involvering av CNS ved malignitet vil bli inkludert dersom det ikke er tegn på aktiv blødning eller intratumoral blødning ved røntgenundersøkelse.

7. Kirurgi: Pasienter som har hatt eller planlegger å ha følgende invasive prosedyrer vil bli ekskludert:

   • Store kirurgiske prosedyrer, laparoskopisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling. Subkutan portplassering eller sentrallinjeplassering regnes ikke som større kirurgi, men må plasseres mer enn 48 timer fra planlagt behandlingsdag 1.
   • Kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1-behandling.
   • Finnålsaspirasjon eller plassering av sentrallinje innen 48 timer før dag 1-behandling.

   Merk: Rutinemessig benmargsaspirat og biopsi for sykdomsstadieformål er ikke en del av disse eksklusjonsretningslinjene.

8. Pasienter med alvorlige eller ikke-helende sår, magesår eller benbrudd.
9. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, pneumothorax eller intraabdominal abscess innen 28 dager etter studieregistrering.
10. Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert.
11. Pasienter med allergiske reaksjoner i anamnesen tilskrevet forbindelser med lignende sammensetning som pazopanib, irinotekan eller temozolomid er ikke kvalifisert.