RQNestin34.5v.2治疗复发性恶性胶质瘤的研究 (rQNestin)

纳入标准：

• 在此纵向试验中第一次手术时，神经病理学家进行的与神经胶质瘤一致的冷冻活检。 手术时神经胶质瘤或浸润性神经胶质瘤的活检确认是可以接受的，前提是受试者事先有 IDH 野生型神经胶质瘤的病理学确认。 仅具有反应性变化、神经胶质增生或正常脑组织、在初始研究手术中没有神经胶质瘤证据的患者将不会接受研究 rQNestin34.5v.2 治疗并将被替换。 不需要在初始手术后的后续神经外科手术中确认神经胶质瘤。
• 参与者必须事先诊断为 IDH 野生型神经胶质瘤，包括 GBM、3 级间变性星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤或具有与 GBM 一致的遗传特征的 2 级星形细胞瘤，经神经病理学家或先前的当地病理学报告证实。 IDH 野生型指定可能基于阴性免疫组织化学（IDH1 R132H 突变）或 4 级肿瘤患者的下一代测序，以及 2 级或 3 级肿瘤患者的阴性下一代测序。 IDH1 R132H 免疫组织化学研究结果为阴性且被鉴定为具有 IDH1 或 2 的替代突变的患者也不符合条件。
• 在 OHRS 注册前至少 4 周，既往接受过 ≥ 5,000 cGy 的外照射放疗史。 根据 NCCN 指南，还将容纳 70 岁以上有大分割外照射放疗史的参与者。
• 替莫唑胺化疗的既往史与外照射放疗同时进行，之后按照现行护理标准进行。 但是，如果患者具有未甲基化的 MGMT 启动子，则不需要同时或在放疗后提供替莫唑胺。 从最后一剂替莫唑胺到第一剂 rQNestin34.5v.2 必须至少间隔 23 天。
• 对于其他研究药物或其他抗肿瘤治疗的使用，必须从计划的研究治疗的预计开始时间起经过以下时间段： 4 周或任何研究药物的 5 个半衰期（以较短者为准）；细胞毒性治疗后 4 周（TMZ 为 23 天；亚硝基脲类药物为最后一剂后 6 周）；完成之前的放射治疗后 12 周；抗体治疗后 6 周；其他抗肿瘤疗法的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）； NOVO-TTF (Optune®) 或之前的癌症疫苗治疗后 1 天
• 待治疗的初始复发性或残留钆增强病灶的直径必须至少为 1.0 厘米，最大直径必须小于或等于 2 厘米，由 MRI 确定。 最初治疗的病变必须位于非功能性皮层，定义为非优势颞叶、额叶或枕叶。 如果位于优势皮质，病变必须在枕叶。 对于显性或非显性叶中的病变，应根据与增强边缘和定义为言语的雄辩皮质（显性中颞叶后部）的足够距离，判断受试者能够耐受多次注射和活检、顶叶和额叶：布罗卡区）、记忆（海马和内侧显性颞叶）或感觉运动皮层。 随后的注射（第 15、30、60、90、120 天的注射）将不受上述初始治疗损伤的限制。
• 首次注射前血液学、肾功能和肝功能正常，定义如下：ANC ≥ 1000/mcL，血小板 ≥100,000/mcL，PT 或 PTT 9.0 g/dL，总血清胆红素 ≤ 1.5 正常机构上限，AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限，并且血清肌酐 ≤ 1.5 机构正常上限或肌酐清除率 ≥60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 卡诺夫斯基表现得分≥70。
• 年龄≥18岁；
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书；
• rQNestin34.5v.2 和环磷酰胺对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知细胞毒性和免疫调节剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）在进入研究之前和参与研究期间，包括研究后的 3 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前和研究参与期间（包括研究后 3 个月）使用充分的避孕措施。 有生育能力的女性必须在研究注册后 48 小时内进行阴性血清妊娠试验。
• 在第一次 rQNestin34.5v.2 接种前至少 14 天没有地塞米松治疗。 接受生理剂量皮质类固醇治疗肾上腺功能不全的患者将被允许入组。
• 能够进行对比 MRI 扫描；
• 有残留肿瘤或一、二次复发。 注意：复发定义为初始治疗（即放疗±化疗）后的进展。 对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的参与者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发。 残留肿瘤定义为在初始手术、放疗和化疗后存在的对比增强肿瘤。
• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（例外包括但不限于脱发、未根据纳入标准列出的实验室值，以及替莫唑胺治疗后常见的淋巴细胞减少症）。

排除标准：

在开始研究治疗之前表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加本研究：

• 在过去 24 个月内需要或预计需要超过手术治疗的既往全身性恶性肿瘤。
• 已知慢性感染 HIV、乙型或丙型肝炎；有甲型肝炎治愈史的参与者可能会被纳入试验。
• 患有活动性病毒、细菌或真菌感染并需要同时使用抗病毒药物或抗生素的参与者。
• 目前接受伐昔洛韦、阿昔洛韦或更昔洛韦治疗的活动性 HSV-1 感染受试者必须在手术前至少 7 天停止使用这些药物中的任何一种进行治疗。
• 活动性、已知或疑似免疫抑制疾病，例如获得性或先天性免疫缺陷综合征和自身免疫性疾病。
• 不可接受的麻醉风险
• 正在哺乳的怀孕或哺乳期女性。
• 在rQNestin34.5v.2纵向注射期间正在接受其他研究药物或免疫治疗药物的参与者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、严重的活动性肝病或肾病、需要全身治疗的活动性感染、需要持续全身抗凝治疗且无法停止或精神疾病/社交情况会限制对学习要求的遵守。
• 某些肿瘤大小和位置是排他性的：肿瘤距脑室≤ 1 cm 的参与者将被允许参加。 然而，无论肿瘤位于何处，研究药物 (rQNestin34.5v.2) 都不得注射到任何可能导致溢出到脑室的区域；治疗神经外科医生和 CAC 认为其初始肿瘤大小、位置和生长速度无法耐受预期的活检纵向注射时间的参与者，该时间可能短至 15 天，长至 120 天. 此类别包括位于以下位置的肿瘤：a) 靠近雄辩皮质（感觉运动带、言语和记忆皮质）的优势和非优势位置，b) 深部核结构（尾状核、壳核、丘脑），c) 靠近皮质脊髓束（基于临床咨询委员会的共识）；患有多灶性或多中心肿瘤或脑干或脊髓肿瘤或弥漫性软脑膜疾病的参与者。
• 注册后六个月内接受全身性免疫抑制治疗，除全身性皮质类固醇（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）外。
• 已接受抗 VEGF 或抗 VEGFR 靶向药物（例如 贝伐珠单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、XL-184、舒尼替尼等）
• 在注册后 12 个月内有已知的会增加出血风险的凝血病史或有临床意义的出血史。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 注册后 6 个月内有胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3。
• 需要在每个术中和围手术期活检时间段内不能停止的全身抗凝。