En undersøgelse af behandling af recidiverende malignt gliom med rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Inklusionskriterier:

• Frossen biopsi i overensstemmelse med gliom af neuropatolog på tidspunktet for den første operation i dette longitudinelle forsøg. Biopsibekræftelse af gliom eller infiltrativ gliom på tidspunktet for operationen vil være acceptabel, forudsat at forsøgspersonen har forudgående patologisk bekræftelse af IDH vildtype gliom. Patienter med reaktive forandringer, gliose eller normalt hjernevæv alene uden tegn på gliom ved indledende undersøgelseskirurgi vil ikke modtage undersøgelse rQNestin34.5v.2 behandling og vil blive erstattet. Bekræftelse af gliom ved efterfølgende neurokirurgiske indgreb ud over den indledende operation vil ikke være påkrævet.
• Deltagerne skal have en forudgående diagnose af IDH-vildtype glialtumor inklusive GBM, grad 3 anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliom eller eller grad 2 astrocytom med genetiske egenskaber i overensstemmelse med GBM, som bekræftet af en neuropatolog eller af en tidligere lokal patologirapport. IDH vildtypebetegnelse kan være baseret på negativ immunhistokemi (IDH1 R132H-mutation) eller næste generations sekventering for patienter med grad 4 tumor og ved negativ næste generation sekventering for dem med grad 2 eller 3 tumorer. Patienter med negativ immunhistokemi-undersøgelse for IDH1 R132H, som er identificeret til at have en alternativ mutation af IDH1 eller 2, er heller ikke kvalificerede.
• Tidligere strålebehandling med ekstern stråle ≥ 5.000 cGy leveret til tumoren mindst 4 uger før OHRS-registrering. Deltagere over 70 år med tidligere hypofraktioneret ekstern strålebehandling vil også blive indkvarteret i overensstemmelse med NCCNs retningslinjer.
• Tidligere temozolomid-kemoterapi i anamnese givet samtidig med ekstern strålebehandling og efter i henhold til gældende standard for pleje. Det kræves dog ikke, at temozolomid er givet samtidig eller efter stråling, hvis patienten havde umethyleret MGMT-promotor. Der skal være gået mindst 23 dage fra sidste dosis temozolomid og første dosis rQNestin34.5v.2.
• For brug af andet forsøgslægemiddel eller anden antitumorbehandling skal følgende tidsperioder være gået fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling: 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra ethvert forsøgsmiddel; 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for TMZ; 6 uger fra sidste dosis for nitrosoureas); 12 uger efter afslutning af tidligere strålebehandling; 6 uger fra antistofbehandling; 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger; 1 dag fra NOVO-TTF (Optune®) eller tidligere kræftvaccinebehandling
• Den initiale tilbagevendende eller resterende gadoliniumforstærkende læsion, der skal behandles, skal være mindst 1,0 cm i diameter og mindre end eller lig med 2 cm i største maksimale diameter, som bestemt ved MR. Den initialt behandlede læsion skal være lokaliseret i ikke-veltalende cortex, defineret som ikke-dominant temporal, frontal eller occipital lap. Hvis lokaliseret i den dominerende cortex, skal læsionen være i occipitallappen. For læsioner i dominante eller ikke-dominante lapper bør der være en bedømmelse af, at forsøgspersonen vil være i stand til at tolerere flere injektioner og biopsier, baseret på tilstrækkelig afstand fra den forstærkende kant og veltalende cortex defineret som tale (dominerende midt-til posterior temporallap , parietallap og frontallap: Brocas område), hukommelse (hippocampus og mesial dominant temporallap) eller sensorimotorisk cortex. Efterfølgende injektioner (injektioner på dag 15, 30, 60, 90, 120) vil ikke være underlagt begrænsningerne for den oprindeligt behandlede læsion beskrevet ovenfor.
• Normal hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor før første injektion: ANC ≥ 1000/mcL, blodplader ≥ 100.000/mcL, PT eller PTT 9,0 g/dL, Total serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normale institutionelle grænser, AST(SGOT) (SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse, og serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normal institutionelle grænser ELLER Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelt normalt.
• Karnofsky Performance Score ≥70.
• Alder ≥ 18 år;
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument;
• Virkningerne af rQNestin34.5v.2 og cyclophosphamid på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund, og fordi cytotoksiske og immunmodulerende midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen inklusive 3 måneder efter studiet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen, inklusive 3 måneder efter undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer efter undersøgelsesregistrering.
• Ingen dexamethasonbehandling i mindst 14 dage før den første rQNestin34.5v.2-podning. Patienter, der er på fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens, vil få lov til at tilmelde sig.
• Evne til at gennemgå MR-scanning med kontrast;
• Har resterende tumor eller er ved første eller andet tilbagefald. Bemærk: Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling ± kemoterapi). For deltagere, der tidligere har haft behandling for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af et højgradigt gliom blive betragtet som det første tilbagefald. Resttumor er defineret som kontrastforstærkende tumor, der er til stede efter den indledende operation, stråling og kemoterapi.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagelser omfatter, men ikke begrænset til alopeci, laboratorieværdier, der ikke er angivet i henhold til inklusionskriterier, og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende tilstande før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse:

• Tidligere systemisk malignitet, der kræver eller forventes at kræve mere end kirurgisk behandling inden for de seneste 24 måneder.
• Kendte kroniske infektioner med HIV, hepatitis B eller C; deltagere med en historie med løst hepatitis A kan inkluderes i forsøget.
• Deltagere med aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion, der kræver samtidig antiviral eller antibiotika.
• Forsøgspersoner med aktiv HSV-1-infektion på nuværende valacyclovir-, acyclovir- eller ganciclovir-behandling skal være ude af behandling med nogen af ​​disse midler mindst 7 dage før operationen.
• Aktive, kendte eller mistænkte immunsuppressive lidelser, såsom erhvervede eller medfødte immundefektsyndromer og autoimmune sygdomme.
• Uacceptabel anæstesirisiko
• Gravide eller ammende kvinder, der ammer.
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler eller immunterapeutiske midler i perioden med rQNestin34.5v.2 longitudinelle injektioner.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, betydelig aktiv lever- eller nyresygdom, en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, behov for kontinuerlig systemisk antikoagulering, som ikke kan stoppes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Visse tumorstørrelser og -placeringer er ekskluderende: Deltagere med tumor ≤ 1 cm nærhed til ventriklerne får lov til at tilmelde sig. Undersøgelsesmidlet (rQNestin34.5v.2) må dog ikke injiceres i noget område, der kan føre til spild i ventriklerne, uanset hvor tumoren er lokaliseret; Deltagere, hvis initiale tumorstørrelse, placering og væksthastighed af de behandlende neurokirurger og CAC anses for ikke at være i stand til at tolerere tidsperioden for forventede longitudinelle injektioner med biopsier, som kan være så kort som 15 dage og så lang som 120 dage . Denne kategori vil omfatte tumorer lokaliseret i: a) dominante og ikke-dominante steder tæt på veltalende cortex (sensorimotorisk strimmel, tale- og hukommelsescortex), b) dybe nukleare strukturer (caudat, putamen, thalamus), c) tæt på corticospinalkanalen. (baseret på konsensus i det kliniske rådgivende udvalg); Deltagere med multifokale eller multicentriske tumorer eller tumorer, der opstår i hjernestammen eller rygmarven eller diffus leptomeningeal sygdom.
• Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.) inden for seks måneder efter registrering.
• Har modtaget anti-VEGF eller anti-VEGFR målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib osv.)
• Har tidligere kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter registrering.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter registrering.
• Kræver systemisk anti-koagulation, som ikke kan standses for hver intraoperativ og perioperativ biopsiperiode.