Eine Studie zur Behandlung von rezidivierendem malignen Gliom mit rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Einschlusskriterien:

• Gefrorene Biopsie im Einklang mit einem Gliom durch einen Neuropathologen zum Zeitpunkt der ersten Operation in dieser Längsschnittstudie. Biopsie-Bestätigung eines Glioms oder infiltrativen Glioms zum Zeitpunkt der Operation ist akzeptabel, vorausgesetzt, das Subjekt hat eine vorherige pathologische Bestätigung eines IDH-Wildtyp-Glioms. Patienten mit nur reaktiven Veränderungen, Gliose oder normalem Hirngewebe ohne Anzeichen eines Glioms nur bei der ersten Studienoperation erhalten keine Studientherapie mit rQNestin34.5v.2 und werden ersetzt. Eine Bestätigung des Glioms bei nachfolgenden neurochirurgischen Eingriffen nach der Erstoperation ist nicht erforderlich.
• Die Teilnehmer müssen eine vorherige Diagnose eines IDH-Wildtyp-Gliatumors einschließlich GBM, eines anaplastischen Astrozytoms Grad 3 oder eines Oligodendroglioms oder eines Astrozytoms Grad 2 mit genetischen Merkmalen haben, die mit GBM übereinstimmen, wie von einem Neuropathologen oder durch einen früheren lokalen Pathologiebericht bestätigt. Die IDH-Wildtyp-Bezeichnung kann auf negativer Immunhistochemie (IDH1 R132H-Mutation) oder Next-Generation-Sequenzierung für Patienten mit Grad-4-Tumoren und auf negativer Next-Generation-Sequenzierung für Patienten mit Grad-2- oder Grad-3-Tumoren beruhen. Patienten mit negativer immunhistochemischer Studie für IDH1 R132H, bei denen festgestellt wurde, dass sie eine alternative Mutation von IDH1 oder 2 aufweisen, sind ebenfalls nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte einer externen Strahlentherapie ≥ 5.000 cGy, die mindestens 4 Wochen vor der OHRS-Registrierung an den Tumor abgegeben wurde. Teilnehmer über 70 Jahre mit Vorgeschichte einer hypofraktionierten externen Strahlentherapie werden gemäß den NCCN-Richtlinien ebenfalls aufgenommen.
• Vorgeschichte einer Temozolomid-Chemotherapie, die gleichzeitig mit einer externen Strahlentherapie und danach gemäß dem aktuellen Behandlungsstandard durchgeführt wurde. Temozolomid muss jedoch nicht gleichzeitig oder nach der Bestrahlung verabreicht worden sein, wenn der Patient einen unmethylierten MGMT-Promotor hatte. Zwischen der letzten Dosis Temozolomid und der ersten Dosis rQNestin34.5v.2 müssen mindestens 23 Tage vergangen sein.
• Für die Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer anderen Antitumorbehandlung müssen die folgenden Zeiträume ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung verstrichen sein: 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von einem Prüfpräparat; 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei TMZ; 6 Wochen ab letzter Dosis bei Nitrosoharnstoffen); 12 Wochen nach Abschluss der vorherigen Strahlentherapie; 6 Wochen ab Antikörperbehandlung; 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien; 1 Tag nach NOVO-TTF (Optune®) oder vorheriger Krebsimpfstofftherapie
• Die zu behandelnde initial rezidivierende oder verbleibende Gadolinium-anreichernde Läsion muss einen Durchmesser von mindestens 1,0 cm und einen maximalen Durchmesser von höchstens 2 cm haben, wie durch MRT bestimmt. Die anfänglich behandelte Läsion muss sich im nicht-eloquenten Kortex befinden, definiert als nicht dominanter Temporal-, Frontal- oder Okzipitallappen. Wenn sie sich im dominanten Kortex befindet, muss sich die Läsion im Okzipitallappen befinden. Bei Läsionen in dominanten oder nicht dominanten Lappen sollte beurteilt werden, ob der Patient mehrere Injektionen und Biopsien tolerieren kann, basierend auf einem ausreichenden Abstand von der verstärkenden Kante und dem eloquenten Cortex, definiert als Sprache (dominanter mittlerer bis hinterer Temporallappen). , Parietallappen und Frontallappen: Broca-Areal), Gedächtnis (Hippocampus und mesial dominanter Temporallappen) oder sensomotorischer Kortex. Nachfolgende Injektionen (Injektionen am 15., 30., 60., 90., 120. Tag) unterliegen nicht den oben beschriebenen Beschränkungen der ursprünglich behandelten Läsion.
• Normale hämatologische, Nieren- und Leberfunktion wie unten definiert vor der ersten Injektion: ANC ≥ 1000/μl, Thrombozyten ≥ 100.000/μl, PT oder PTT 9,0 g/dl, Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 obere normale institutionelle Grenzen, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutioneller oberer Grenzwert des Normalwerts und Serumkreatinin ≤ 1,5 oberer normaler institutioneller Grenzwert ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Karnofsky-Leistungsbewertung ≥70.
• Alter ≥ 18 Jahre;
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen;
• Die Auswirkungen von rQNestin34.5v.2 und Cyclophosphamid auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil zytotoxische und immunmodulierende Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einschließlich 3 Monate nach Studienende. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme, einschließlich 3 Monate nach der Studie, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden nach Registrierung in der Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Keine Dexamethason-Therapie für mindestens 14 Tage vor der ersten rQNestin34.5v.2-Inokulation. Patienten, die Kortikosteroide in physiologischen Dosen zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz erhalten, dürfen aufgenommen werden.
• Fähigkeit, sich einer MRT-Untersuchung mit Kontrastmittel zu unterziehen;
• Resttumor haben oder beim ersten oder zweiten Rückfall sein. Hinweis: Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung ± Chemotherapie). Bei Teilnehmern, die zuvor wegen eines niedriggradigen Glioms behandelt wurden, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall. Resttumor ist definiert als kontrastverstärkender Tumor, der nach der ersten Operation, Bestrahlung und Chemotherapie vorhanden ist.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (Ausnahmen sind unter anderem Alopezie, Laborwerte, die nicht gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind, und Lymphopenie, die nach einer Therapie mit Temozolomid üblich ist).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die vor Beginn der Studienbehandlung eine der folgenden Erkrankungen aufweisen, sind für diese Studie nicht geeignet:

• Frühere systemische Malignität, die innerhalb der letzten 24 Monate mehr als eine chirurgische Therapie erforderte oder voraussichtlich erfordern würde.
• Bekannte chronische Infektionen mit HIV, Hepatitis B oder C; Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von abgeklungener Hepatitis A können in die Studie aufgenommen werden.
• Teilnehmer mit aktiver Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion, die gleichzeitig antivirale oder Antibiotika benötigen.
• Patienten mit aktiver HSV-1-Infektion unter aktueller Valaciclovir-, Aciclovir- oder Ganciclovir-Therapie müssen mindestens 7 Tage vor der Operation mit einem dieser Wirkstoffe behandelt werden.
• Aktive, bekannte oder vermutete immunsuppressive Erkrankungen wie erworbene oder angeborene Immunschwächesyndrome und Autoimmunerkrankungen.
• Inakzeptables Anästhesierisiko
• Schwangere oder stillende Frauen, die stillen.
• Teilnehmer, die während der Dauer der Längsinjektionen von rQNestin34.5v.2 andere Prüfsubstanzen oder Immuntherapeutika erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, signifikante aktive Leber- oder Nierenerkrankung, eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, Notwendigkeit einer kontinuierlichen systemischen Antikoagulation, die nicht gestoppt werden kann oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bestimmte Tumorgrößen und -orte sind ausgeschlossen: Teilnehmer mit einem Tumor ≤ 1 cm Nähe zu den Ventrikeln dürfen sich einschreiben. Das Studienmittel (rQNestin34.5v.2) darf jedoch nicht in Bereiche injiziert werden, die zu einem Austritt in die Ventrikel führen könnten, unabhängig davon, wo sich der Tumor befindet; Teilnehmer, deren ursprüngliche Größe, Lage und Wachstumsrate des Tumors von den behandelnden Neurochirurgen und dem CAC als nicht in der Lage angesehen werden, den Zeitraum der erwarteten Längsinjektionen mit Biopsien zu tolerieren, der zwischen 15 und 120 Tagen liegen kann . Diese Kategorie würde Tumore umfassen, die sich befinden an: a) dominanten und nicht dominanten Stellen in der Nähe von eloquenten Cortices (sensomotorischer Streifen, Sprach- und Gedächtniscortices), b) tiefen Kernstrukturen (Caudatus, Putamen, Thalamus), c) in unmittelbarer Nähe zu kortikospinalen Bahnen (basierend auf dem Konsens des Clinical Advisory Committee); Teilnehmer mit multifokalen oder multizentrischen Tumoren oder Tumoren, die im Hirnstamm oder Rückenmark entstehen, oder einer diffusen leptomeningealen Erkrankung.
• Hat neben systemischen Kortikosteroiden (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) innerhalb von sechs Monaten nach der Registrierung systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten.
• Hat zielgerichtete Anti-VEGF- oder Anti-VEGFR-Mittel erhalten (z. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL-184, Sunitinib usw.)
• Hat eine Vorgeschichte mit bekannter Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine gastrointestinale Blutung oder ein anderes Blutungs- / Blutungsereignis CTCAE-Grad > 3.
• Erfordert eine systemische Antikoagulation, die nicht für jeden intraoperativen und perioperativen Biopsiezeitraum angehalten werden kann.