Uno studio sul trattamento del glioma maligno ricorrente con rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Criterio di inclusione:

• Biopsia congelata coerente con glioma da parte del neuropatologo al momento del primo intervento chirurgico in questo studio longitudinale. La conferma bioptica del glioma o del glioma infiltrativo al momento dell'intervento chirurgico sarà accettabile, a condizione che il soggetto abbia una precedente conferma patologica del glioma IDH wild-type. I pazienti con alterazioni reattive, gliosi o solo tessuto cerebrale normale, senza evidenza di glioma solo all'intervento chirurgico dello studio iniziale non riceveranno la terapia dello studio rQNestin34.5v.2 e saranno sostituiti. Non sarà richiesta la conferma del glioma alle successive procedure neurochirurgiche oltre l'intervento iniziale.
• I partecipanti devono avere una diagnosi precedente di tumore gliale di tipo IDH incluso GBM, astrocitoma anaplastico di grado 3 o oligodendroglioma o o astrocitoma di grado 2 con caratteristiche genetiche coerenti con GBM, come confermato da un neuropatologo o da un precedente rapporto patologico locale. La designazione IDH wild-type può essere basata su immunoistochimica negativa (mutazione IDH1 R132H) o sequenziamento di nuova generazione per i pazienti con tumore di grado 4 e sequenziamento di nuova generazione negativo per quelli con tumori di grado 2 o 3. Anche i pazienti con studio immunoistochimico negativo per IDH1 R132H che presentano una mutazione alternativa di IDH1 o 2 non sono idonei.
• - Storia precedente di radioterapia a fasci esterni ≥ 5.000 cGy erogata al tumore almeno 4 settimane prima della registrazione OHRS. Saranno accolti anche i partecipanti di età superiore ai 70 anni con precedente storia di radioterapia a fasci esterni ipofrazionati, in conformità con le linee guida NCCN.
• Storia precedente di chemioterapia con temozolomide fornita in concomitanza con radioterapia a fasci esterni e successivamente secondo l'attuale standard di cura. Tuttavia, non è necessario che la temozolomide sia stata somministrata in concomitanza o dopo la radiazione se il paziente aveva il promotore MGMT non metilato. Devono essere trascorsi almeno 23 giorni dall'ultima dose di temozolomide e dalla prima dose di rQNestin34.5v.2.
• Per l'uso di altri farmaci sperimentali o altri trattamenti antitumorali, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo dall'inizio previsto del trattamento programmato in studio: 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) da qualsiasi agente sperimentale; 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per TMZ; 6 settimane dall'ultima dose per le nitrosouree); 12 settimane dal completamento della precedente radioterapia; 6 settimane dal trattamento anticorpale; 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da altre terapie antitumorali; 1 giorno da NOVO-TTF (Optune®) o precedente terapia vaccinale contro il cancro
• La lesione iniziale ricorrente o residua che aumenta il gadolinio da trattare deve avere un diametro di almeno 1,0 cm e un diametro massimo massimo inferiore o uguale a 2 cm, come determinato dalla risonanza magnetica. La lesione inizialmente trattata deve essere localizzata nella corteccia non eloquente, definita come lobo temporale, frontale o occipitale non dominante. Se localizzata nella corteccia dominante, la lesione deve trovarsi nel lobo occipitale. Per le lesioni nei lobi dominanti o non dominanti, ci dovrebbe essere un giudizio che il soggetto sarà in grado di tollerare più iniezioni e biopsie, in base a una distanza sufficiente dal bordo di potenziamento e alla corteccia eloquente definita come discorso (lobo temporale medio-posteriore dominante , lobo parietale e lobo frontale: area di Broca), memoria (ippocampo e lobo temporale dominante mesiale) o corteccia sensomotoria. Le iniezioni successive (iniezioni al giorno 15, 30, 60, 90, 120) non saranno soggette alle limitazioni della lesione trattata inizialmente descritta sopra.
• Funzionalità ematologica, renale ed epatica normale come definita di seguito prima della prima iniezione: ANC ≥ 1000/mcL, piastrine ≥100.000/mcL, PT o PTT 9,0 g/dL, bilirubina sierica totale ≤ 1,5 limiti istituzionali superiori normali, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superiore normale istituzionale e creatinina sierica ≤ 1,5 limiti istituzionali superiori normali O Clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky ≥70.
• Età ≥ 18 anni;
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto;
• Gli effetti di rQNestin34.5v.2 e ciclofosfamide sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti citotossici e immunomodulanti così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, compresi i 3 mesi successivi allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e per la durata della partecipazione allo studio, compresi i 3 mesi successivi allo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore dalla registrazione dello studio.
• Nessuna terapia con desametasone per almeno 14 giorni prima della prima inoculazione di rQNestin34.5v.2. Saranno ammessi i pazienti che assumono dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento dell'insufficienza surrenalica.
• Capacità di sottoporsi a risonanza magnetica con contrasto;
• Avere tumore residuo o essere alla prima o seconda ricaduta. Nota: la ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, radioterapia ± chemioterapia). Per i partecipanti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva. Il tumore residuo è definito come tumore che aumenta il contrasto che è presente dopo l'intervento chirurgico iniziale, la radioterapia e la chemioterapia.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (le eccezioni includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, alopecia, valori di laboratorio non elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).

Criteri di esclusione:

I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni prima di iniziare il trattamento dello studio non saranno idonei per questo studio:

• - Precedente tumore maligno sistemico che richiede o si prevede che richieda più della terapia chirurgica negli ultimi 24 mesi.
• Infezioni croniche note da HIV, epatite B o C; i partecipanti con una storia di epatite A risolta possono essere inclusi nello studio.
• - Partecipanti con infezione virale, batterica o fungina attiva che richiedono antivirali o antibiotici concomitanti.
• I soggetti con infezione attiva da HSV-1 in terapia con valaciclovir, aciclovir o ganciclovir devono sospendere il trattamento con uno qualsiasi di questi agenti almeno 7 giorni prima dell'intervento.
• Disturbi immunosoppressivi attivi, noti o sospetti, come sindromi da immunodeficienza acquisita o congenita e malattie autoimmuni.
• Rischio di anestesia inaccettabile
• Donne in gravidanza o in allattamento che allattano.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o agenti immunoterapeutici durante il periodo delle iniezioni longitudinali di rQNestin34.5v.2.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia epatica o renale attiva significativa, un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica, necessità di anticoagulazione sistemica continua che non può essere interrotta o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Alcune dimensioni e posizioni del tumore sono esclusive: i partecipanti con tumore ≤ 1 cm di prossimità ai ventricoli potranno iscriversi. Tuttavia, l'agente in studio (rQNestin34.5v.2) non può essere iniettato in alcuna area che potrebbe causare fuoriuscite nei ventricoli, indipendentemente da dove si trova il tumore; - Partecipanti la cui dimensione iniziale del tumore, posizione e tasso di crescita sono ritenuti dai neurochirurghi curanti e dal CAC non in grado di tollerare il periodo di tempo previsto per le iniezioni longitudinali con biopsie, che potrebbe essere da un minimo di 15 giorni a un massimo di 120 giorni . Questa categoria includerebbe i tumori localizzati in: a) posizioni dominanti e non dominanti vicino alle cortecce eloquenti (striscia sensomotoria, cortecce della parola e della memoria), b) strutture nucleari profonde (caudato, putamen, talamo), c) stretta vicinanza ai tratti corticospinali (sulla base del consenso del comitato consultivo clinico); - Partecipanti con tumori multifocali o multicentrici o tumori che insorgono nel tronco encefalico o nel midollo spinale o malattia leptomeningea diffusa.
• Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.) entro sei mesi dalla registrazione.
• Ha ricevuto agenti mirati anti-VEGF o anti-VEGFR (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, ecc.)
• - Ha una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dalla registrazione.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia / sanguinamento Grado CTCAE> 3 entro 6 mesi dalla registrazione.
• Richiede un anticoagulante sistemico che non può essere interrotto per ogni periodo di biopsia intraoperatoria e perioperatoria.