Studie léčby recidivujícího maligního gliomu pomocí rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Kritéria pro zařazení:

• Zmrazená biopsie konzistentní s gliomem provedená neuropatologem v době první operace v této longitudinální studii. Bioptické potvrzení gliomu nebo infiltrativního gliomu v době operace bude přijatelné za předpokladu, že subjekt má předchozí patologické potvrzení gliomu divokého typu IDH. Pacienti s reaktivními změnami, gliózou nebo pouze normální mozkovou tkání, bez známek gliomu pouze při počáteční operaci studie, nebudou dostávat terapii rQNestin34.5v.2 a budou nahrazeni. Potvrzení gliomu při následných neurochirurgických výkonech po počáteční operaci nebude vyžadováno.
• Účastníci musí mít předchozí diagnózu IDH divokého typu gliového tumoru včetně GBM, anaplastického astrocytomu nebo oligodendrogliomu 3. stupně nebo nebo astrocytomu 2. stupně s genetickými rysy konzistentními s GBM, jak bylo potvrzeno neuropatologem nebo předchozí zprávou o místní patologii. Označení IDH divokého typu může být založeno na negativní imunohistochemii (mutace IDH1 R132H) nebo sekvenování nové generace u pacientů s nádorem 4. stupně a negativním sekvenování nové generace u pacientů s nádory 2. nebo 3. stupně. Pacienti s negativní imunohistochemickou studií na IDH1 R132H, u kterých byla identifikována alternativní mutace IDH1 nebo 2, také nejsou způsobilí.
• Předchozí anamnéza externí radioterapie ≥ 5 000 cGy podaných do nádoru alespoň 4 týdny před registrací OHRS. Účastníci starší 70 let s předchozí anamnézou hypofrakcionované externí radioterapie budou rovněž ubytováni v souladu s pokyny NCCN.
• Předchozí chemoterapie temozolomidem v anamnéze byla prováděna souběžně se zevní radioterapií a po ní podle současného standardu péče. Není však nutné, aby byl temozolomid podáván současně nebo po ozařování, pokud měl pacient nemethylovaný promotor MGMT. Od poslední dávky temozolomidu a první dávky rQNestin34.5v.2 musí uplynout alespoň 23 dní.
• Pro použití jiného hodnoceného léku nebo jiné protinádorové léčby musí od plánovaného začátku plánované studijní léčby uplynout následující časové úseky: 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) u jakékoli zkoumané látky; 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u TMZ; 6 týdnů od poslední dávky u nitrosomočovin); 12 týdnů od dokončení předchozí radiační terapie; 6 týdnů od léčby protilátkami; 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií; 1 den od NOVO-TTF (Optune®) nebo předchozí terapie vakcínou proti rakovině
• Počáteční recidivující nebo reziduální gadolinium zesilující léze, která má být léčena, musí mít průměr alespoň 1,0 cm a největší maximální průměr menší nebo rovný 2 cm, jak je stanoveno pomocí MRI. Původně léčená léze musí být lokalizována v nevýmluvném kortexu, definovaném jako nedominantní temporální, frontální nebo okcipitální lalok. Pokud se léze nachází v dominantním kortexu, musí být v okcipitálním laloku. U lézí v dominantních nebo nedominantních lalocích by měl existovat úsudek, že subjekt bude schopen tolerovat více injekcí a biopsií na základě dostatečné vzdálenosti od zvýrazňující hrany a výmluvného kortexu definovaného jako řeč (dominantní střední až zadní temporální lalok , parietální lalok a frontální lalok: Brocova oblast), paměť (hipokampus a meziální dominantní temporální lalok) nebo senzomotorická kůra. Následné injekce (injekce 15., 30., 60., 90., 120. den) nebudou podléhat omezením původně léčené léze podrobně popsaným výše.
• Normální hematologická, renální a jaterní funkce, jak je definováno níže před první injekcí: ANC ≥ 1000/mcL, krevní destičky ≥100 000/mcL, PT nebo PTT 9,0 g/dl, celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 horní normální institucionální hranice, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ústavní horní hranice normálu a sérový kreatinin ≤ 1,5 horní normální ústavní limity NEBO Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Skóre výkonu podle Karnofsky ≥70.
• Věk ≥ 18 let;
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas;
• Účinky rQNestin34.5v.2 a cyklofosfamidu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože cytotoxická a imunomodulační činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence). před vstupem do studie a po dobu účasti na studii včetně 3 měsíců po ukončení studie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií a po dobu účasti ve studii včetně 3 měsíců po studii. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin od registrace do studie.
• Žádná léčba dexamethasonem po dobu nejméně 14 dnů před první inokulací rQNestin34.5v.2. Pacientům, kteří jsou na fyziologických dávkách kortikosteroidů pro léčbu adrenální insuficience, bude umožněno zapsat se.
• Schopnost podstoupit MRI skenování s kontrastem;
• Mít reziduální nádor nebo být v prvním nebo druhém relapsu. Poznámka: Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování ± chemoterapie). U účastníků, kteří měli předchozí terapii gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první relaps. Reziduální nádor je definován jako nádor zvyšující kontrast, který je přítomen po počáteční operaci, ozařování a chemoterapii.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (výjimky zahrnují, ale neomezují se na alopecii, laboratorní hodnoty neuvedené podle kritérií pro zařazení a lymfopenie, která je po léčbě temozolomidem běžná).

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří vykazují některý z následujících stavů před zahájením studijní léčby, nebudou způsobilí pro tuto studii:

• Předchozí systémová malignita vyžadující nebo očekávaná, že bude vyžadovat více než chirurgickou léčbu během posledních 24 měsíců.
• Známé chronické infekce HIV, hepatitida B nebo C; účastníci s anamnézou vyléčené hepatitidy A mohou být zařazeni do studie.
• Účastníci s aktivní virovou, bakteriální nebo plísňovou infekcí vyžadující souběžná antivirová nebo antibiotika.
• Subjekty s aktivní infekcí HSV-1 na současné terapii valaciklovirem, acyklovirem nebo ganciklovirem musí být bez léčby kterýmkoli z těchto činidel alespoň 7 dní před operací.
• Aktivní, známé nebo suspektní imunosupresivní poruchy, jako jsou syndromy získané nebo vrozené imunitní nedostatečnosti a autoimunitní onemocnění.
• Nepřijatelné riziko anestezie
• Těhotné nebo kojící ženy, které kojí.
• Účastníci, kteří dostávají jiná zkoumaná činidla nebo imunoterapeutická činidla během období longitudinálních injekcí rQNestin34.5v.2.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, významné aktivní jaterní nebo ledvinové onemocnění, aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, potřebu kontinuální systémové antikoagulace, kterou nelze zastavit nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Určité velikosti a umístění nádorů jsou vyloučené: Zapsat se budou moci účastníci s nádorem ≤ 1 cm blízko od komor. Studovaná látka (rQNestin34.5v.2) však nesmí být injikována do žádné oblasti, která by mohla vést k rozlití do komor, bez ohledu na to, kde se nádor nachází; Účastníci, jejichž počáteční velikost nádoru, umístění a rychlost růstu ošetřující neurochirurgové a CAC považují za neschopné tolerovat časové období očekávaných longitudinálních injekcí s biopsiemi, které může být krátké až 15 dní a až 120 dní . Tato kategorie by zahrnovala nádory lokalizované v: a) dominantních a nedominantních místech v blízkosti elokventních mozkových kůr (senzorimotorický pruh, řečové a paměťové kůry), b) hlubokých nukleárních strukturách (caudatum, putamen, thalamus), c) těsné blízkosti kortikospinálních drah (na základě konsensu klinického poradního výboru); Účastníci s multifokálními nebo multicentrickými nádory nebo nádory vznikajícími v mozkovém kmeni nebo míše nebo s difúzním leptomeningeálním onemocněním.
• Během šesti měsíců od registrace obdržel systémovou imunosupresivní léčbu kromě systémových kortikosteroidů (jako je metotrexát, chlorochin, azathioprin atd.).
• Dostal anti-VEGF nebo anti-VEGFR cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib atd.)
• Má v anamnéze známou koagulopatii, která zvyšuje riziko krvácení, nebo anamnézu klinicky významného krvácení do 12 měsíců od registrace.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Má gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné krvácení/krvácení stupně CTCAE > 3 do 6 měsíců od registrace.
• Vyžaduje systémovou antikoagulaci, kterou nelze zastavit pro každé období peroperační a perioperační biopsie.