Um estudo do tratamento do glioma maligno recorrente com rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Critério de inclusão:

• Biópsia congelada consistente com glioma pelo neuropatologista no momento da primeira cirurgia neste estudo longitudinal. A confirmação da biópsia de glioma ou glioma infiltrativo no momento da cirurgia será aceitável, desde que o sujeito tenha confirmação patológica anterior de glioma de tipo selvagem IDH. Pacientes com alterações reativas, gliose ou apenas tecido cerebral normal, sem evidência de glioma apenas na cirurgia inicial do estudo, não receberão a terapia rQNestin34.5v.2 do estudo e serão substituídos. A confirmação do glioma em procedimentos neurocirúrgicos subsequentes além da cirurgia inicial não será necessária.
• Os participantes devem ter diagnóstico prévio de tumor glial de tipo selvagem IDH, incluindo GBM, astrocitoma anaplásico ou oligodendroglioma de grau 3 ou astrocitoma de grau 2 com características genéticas consistentes com GBM, conforme confirmado por um neuropatologista ou por um relatório anterior de patologia local. A designação de tipo selvagem de IDH pode ser baseada em imuno-histoquímica negativa (mutação IDH1 R132H) ou sequenciamento de próxima geração para pacientes com tumor de grau 4 e por sequenciamento de próxima geração negativo para aqueles com tumores de grau 2 ou 3. Pacientes com estudo imuno-histoquímico negativo para IDH1 R132H que são identificados como tendo uma mutação alternativa de IDH1 ou 2 também não são elegíveis.
• História prévia de radioterapia de feixe externo ≥ 5.000 cGy administrada ao tumor pelo menos 4 semanas antes do registro no OHRS. Participantes com mais de 70 anos de idade com história prévia de radioterapia de feixe externo hipofracionado também serão acomodados, de acordo com as diretrizes da NCCN.
• História prévia de quimioterapia com temozolomida fornecida concomitantemente com radioterapia de feixe externo e após de acordo com o padrão de tratamento atual. No entanto, não é necessário que a temozolomida seja administrada concomitantemente ou após a radiação se o paciente tiver o promotor MGMT não metilado. Pelo menos 23 dias devem ter se passado desde a última dose de temozolomida e a primeira dose de rQNestin34.5v.2.
• Para uso de outro medicamento em investigação ou outro tratamento antitumoral, os seguintes períodos de tempo devem ter decorrido desde o início previsto do tratamento do estudo agendado: 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer agente em investigação; 4 semanas desde a terapia citotóxica (exceto 23 dias para TMZ; 6 semanas desde a última dose para nitrosouréias); 12 semanas após a conclusão da radioterapia anterior; 6 semanas a partir do tratamento com anticorpos; 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de outras terapias antitumorais; 1 dia a partir do NOVO-TTF (Optune®) ou terapia prévia de vacina contra o câncer
• A lesão inicial recorrente ou residual com realce de gadolínio a ser tratada deve ter pelo menos 1,0 cm de diâmetro e menor ou igual a 2 cm no maior diâmetro máximo, conforme determinado pela RM. A lesão inicialmente tratada deve estar localizada no córtex não eloquente, definido como lobo temporal, frontal ou occipital não dominante. Se localizada no córtex dominante, a lesão deve estar no lobo occipital. Para lesões em lobos dominantes ou não dominantes, deve haver um julgamento de que o sujeito será capaz de tolerar múltiplas injeções e biópsias, com base na distância suficiente da borda realçada e do córtex eloquente definido como fala (lobo temporal médio a posterior dominante , lobo parietal e lobo frontal: área de Broca), memória (hipocampo e lobo temporal dominante mesial) ou córtex sensório-motor. As injeções subsequentes (injeções nos dias 15, 30, 60, 90, 120) não estarão sujeitas às limitações da lesão tratada inicialmente detalhadas acima.
• Função hematológica, renal e hepática normal conforme definido abaixo antes da primeira injeção: CAN ≥ 1.000/mcL, plaquetas ≥ 100.000/mcL, PT ou PTT 9,0 g/dL, bilirrubina sérica total ≤ 1,5 limites institucionais normais superiores, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal e creatinina sérica ≤ 1,5 limites institucionais superiores normais OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70.
• Idade ≥ 18 anos;
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito;
• Os efeitos de rQNestin34.5v.2 e ciclofosfamida no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes citotóxicos e imunomoduladores, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, incluindo 3 meses após o estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e durante a participação no estudo, incluindo 3 meses após o estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas após o registro no estudo.
• Nenhuma terapia com dexametasona por pelo menos 14 dias antes da primeira inoculação de rQNestin34.5v.2. Os pacientes que estão em doses fisiológicas de corticosteróides para o tratamento da insuficiência adrenal poderão se inscrever.
• Capacidade de realizar exames de ressonância magnética com contraste;
• Tem tumor residual ou está na primeira ou segunda recidiva. Nota: A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (isto é, radiação ± quimioterapia). Para os participantes que tiveram terapia anterior para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva. Tumor residual é definido como tumor realçado por contraste que está presente após a cirurgia inicial, radiação e quimioterapia.
• Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (as exceções incluem, mas não se limitam a, alopecia, valores laboratoriais não listados pelos critérios de inclusão e linfopenia que é comum após a terapia com temozolomida).

Critério de exclusão:

Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições antes de iniciar o tratamento do estudo não serão elegíveis para este estudo:

• Malignidade sistêmica prévia que requer ou espera-se que exija mais do que terapia cirúrgica nos últimos 24 meses.
• Infecções crônicas conhecidas por HIV, hepatite B ou C; participantes com histórico de hepatite A resolvida podem ser incluídos no estudo.
• Participantes com infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa que requerem antivirais ou antibióticos concomitantes.
• Indivíduos com infecção ativa por HSV-1 em terapia atual com valaciclovir, aciclovir ou ganciclovir devem interromper o tratamento com qualquer um desses agentes pelo menos 7 dias antes da cirurgia.
• Distúrbios imunossupressores ativos, conhecidos ou suspeitos, como síndromes de imunodeficiência adquirida ou congênita e doenças autoimunes.
• Risco de anestesia inaceitável
• Mulheres grávidas ou lactantes que estejam amamentando.
• Participantes que estão recebendo outros agentes experimentais ou agentes imunoterapêuticos durante o período de injeções longitudinais de rQNestin34.5v.2.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença hepática ou renal ativa significativa, infecção ativa que requer terapia sistêmica, necessidade de anticoagulação sistêmica contínua que não pode ser interrompida ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Certos tamanhos e localizações de tumores são excludentes: participantes com tumor ≤ 1 cm de proximidade dos ventrículos poderão se inscrever. No entanto, o agente do estudo (rQNestin34.5v.2) não pode ser injetado em nenhuma área que possa levar a derramamento nos ventrículos, independentemente de onde o tumor esteja localizado; Participantes cujo tamanho inicial do tumor, localização e taxa de crescimento são considerados pelos neurocirurgiões e pelo CAC como incapazes de tolerar o período de tempo das injeções longitudinais esperadas com biópsias, que podem ser de 15 dias a 120 dias . Esta categoria incluiria tumores localizados em: a) localizações dominantes e não dominantes próximas aos córtices eloquentes (faixa sensório-motora, córtices da fala e da memória), b) estruturas nucleares profundas (caudado, putâmen, tálamo), c) proximidade dos tratos corticospinais (com base no consenso do Comitê Consultivo Clínico); Participantes com tumores multifocais ou multicêntricos ou tumores que surgem no tronco cerebral ou medula espinhal ou doença leptomeníngea difusa.
• Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) até seis meses após o registro.
• Recebeu agentes direcionados anti-VEGF ou anti-VEGFR (por exemplo, bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Tem história de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou história de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o registro.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento CTCAE Grau > 3 dentro de 6 meses após o registro.
• Requer anticoagulação sistêmica que não pode ser interrompida para cada período de biópsia intra e perioperatória.