Badanie leczenia nawracającego glejaka złośliwego za pomocą rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Kryteria przyjęcia:

• Zamrożona biopsja zgodna z glejakiem przeprowadzona przez neuropatologa w czasie pierwszej operacji w tym badaniu podłużnym. Potwierdzenie z biopsji glejaka lub glejaka naciekającego w czasie operacji będzie akceptowalne, pod warunkiem, że pacjent ma wcześniejsze potwierdzenie histopatologiczne glejaka IDH typu dzikiego. Pacjenci ze zmianami reaktywnymi, glejozą lub prawidłową tkanką mózgową, bez objawów glejaka tylko podczas początkowej operacji w ramach badania, nie otrzymają leczenia badanym rQNestin34.5v.2 i zostaną wymienieni. Potwierdzenie glejaka podczas kolejnych zabiegów neurochirurgicznych poza pierwszą operacją nie będzie wymagane.
• Uczestnicy muszą mieć wcześniejszą diagnozę guza glejowego IDH typu dzikiego, w tym GBM, gwiaździaka anaplastycznego lub skąpodrzewiaka stopnia 3 lub gwiaździaka stopnia 2 z cechami genetycznymi zgodnymi z GBM, potwierdzoną przez neuropatologa lub wcześniejszy raport z lokalnego patologii. Oznaczenie typu dzikiego IDH może opierać się na ujemnym wyniku immunohistochemicznym (mutacja IDH1 R132H) lub sekwencjonowaniu nowej generacji dla pacjentów z guzem stopnia 4. oraz negatywnym sekwencjonowaniu nowej generacji dla pacjentów z guzem stopnia 2 lub 3. Pacjenci z ujemnym wynikiem badania immunohistochemicznego w kierunku IDH1 R132H, u których wykryto alternatywną mutację IDH1 lub 2, również nie kwalifikują się.
• Wcześniejsza radioterapia wiązką zewnętrzną ≥ 5000 cGy dostarczona do guza co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją w OHRS. Zgodnie z wytycznymi NCCN zostaną również zakwaterowani uczestnicy w wieku powyżej 70 lat, którzy w przeszłości stosowali hipofrakcjonowaną radioterapię wiązkami zewnętrznymi.
• Wcześniejsza historia chemioterapii temozolomidem prowadzona jednocześnie z radioterapią wiązką zewnętrzną i po niej zgodnie z aktualnym standardem opieki. Jednak temozolomid nie musi być podawany jednocześnie lub po radioterapii, jeśli pacjent ma niemetylowany promotor MGMT. Od ostatniej dawki temozolomidu do pierwszej dawki rQNestin34.5v.2 muszą upłynąć co najmniej 23 dni.
• W przypadku stosowania innego badanego leku lub innego leczenia przeciwnowotworowego od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania muszą upłynąć następujące okresy: 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) dowolnego badanego środka; 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla TMZ; 6 tygodni od ostatniej dawki dla nitrozomoczników); 12 tygodni od zakończenia wcześniejszej radioterapii; 6 tygodni od leczenia przeciwciałami; 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku innych terapii przeciwnowotworowych; 1 dzień od NOVO-TTF (Optune®) lub wcześniejszej terapii szczepionką przeciwnowotworową
• Początkowa nawracająca lub resztkowa zmiana ulegająca wzmocnieniu po podaniu gadolinu, która ma być leczona, musi mieć co najmniej 1,0 cm średnicy i mniejszą lub równą 2 cm maksymalnej średnicy, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego. Początkowo leczona zmiana musi być zlokalizowana w korze niewymownej, definiowanej jako niedominujący płat skroniowy, czołowy lub potyliczny. W przypadku lokalizacji w korze dominującej zmiana musi znajdować się w płacie potylicznym. W przypadku zmian w płatach dominujących lub niedominujących należy ocenić, czy pacjent będzie w stanie tolerować wielokrotne wstrzyknięcia i biopsje, na podstawie wystarczającej odległości od krawędzi wzmacniającej i kory elokwentnej zdefiniowanej jako mowa (dominujący płat skroniowy środkowy do tylnego) , płat ciemieniowy i płat czołowy: ośrodek Broki), pamięć (hipokamp i mezjalny dominujący płat skroniowy) lub kora czuciowo-ruchowa. Kolejne wstrzyknięcia (wstrzyknięcia w dniach 15, 30, 60, 90, 120) nie będą podlegać ograniczeniom pierwotnie leczonej zmiany wyszczególnionej powyżej.
• Przed pierwszym wstrzyknięciem prawidłowa czynność hematologiczna, nerek i wątroby, jak zdefiniowano poniżej: ANC ≥ 1000/ml, płytki krwi ≥100 000/ml, PT lub PTT 9,0 g/dl, bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 górna granica normy, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × górna granica normy w placówce i Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​górna granica normy w placówce LUB Klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Wynik Karnofsky'ego ≥70.
• Wiek ≥ 18 lat;
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody;
• Wpływ rQNestin34.5v.2 i cyklofosfamidu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki cytotoksyczne i immunomodulujące, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja). przed rozpoczęciem badania i przez cały czas udziału w badaniu, w tym 3 miesiące po badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem i przez cały czas udziału w badaniu, w tym 3 miesiące po badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin od rejestracji badania.
• Brak leczenia deksametazonem przez co najmniej 14 dni przed pierwszą inokulacją rQNestin34.5v.2. Pacjenci, którzy otrzymują fizjologiczne dawki kortykosteroidów w leczeniu niewydolności kory nadnerczy, zostaną dopuszczeni do rejestracji.
• Możliwość poddania się skanowaniu MRI z kontrastem;
• Mają resztkowy guz lub mają pierwszy lub drugi nawrót. Uwaga: Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. radioterapii ± chemioterapii). W przypadku uczestników, którzy przeszli wcześniej terapię glejaka o niskim stopniu złośliwości, rozpoznanie chirurgiczne glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót. Guz resztkowy definiuje się jako guz wzmacniający kontrast, który jest obecny po początkowej operacji, radioterapii i chemioterapii.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego sprzed leczenia po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (wyjątki obejmują między innymi łysienie, wartości laboratoryjne niewymienione w kryteriach włączenia oraz limfopenię, która jest częsta po leczeniu temozolomidem).

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wykazują którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

• Wcześniejszy ogólnoustrojowy nowotwór wymagający lub prawdopodobnie wymagający leczenia chirurgicznego w ciągu ostatnich 24 miesięcy.
• Znane przewlekłe zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub C; uczestnicy z historią ustąpienia wirusowego zapalenia wątroby typu A mogą zostać włączeni do badania.
• Uczestnicy z aktywną infekcją wirusową, bakteryjną lub grzybiczą wymagającą jednoczesnego podawania leków przeciwwirusowych lub antybiotyków.
• Osoby z czynnym zakażeniem HSV-1, aktualnie leczone walacyklowirem, acyklowirem lub gancyklowirem, muszą odstawić którykolwiek z tych leków na co najmniej 7 dni przed operacją.
• Czynne, znane lub podejrzewane zaburzenia immunosupresyjne, takie jak nabyte lub wrodzone zespoły niedoboru odporności i choroby autoimmunologiczne.
• Niedopuszczalne ryzyko znieczulenia
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które karmią piersią.
• Uczestnicy, którzy otrzymują inne badane środki lub środki immunoterapeutyczne w okresie wstrzyknięć podłużnych rQNestin34.5v.2.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, istotna czynna choroba wątroby lub nerek, aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, konieczność ciągłego ogólnoustrojowego leczenia przeciwkrzepliwego, którego nie można zatrzymać lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Niektóre rozmiary i lokalizacje guzów są wykluczające: uczestnicy z guzem ≤ 1 cm blisko komór będą mogli się zapisać. Jednak badany czynnik (rQNestin34.5v.2) nie może być wstrzykiwany w żaden obszar, który mógłby doprowadzić do rozlania się do komór, niezależnie od lokalizacji guza; Uczestnicy, których początkowa wielkość guza, lokalizacja i tempo wzrostu zostały uznane przez leczących neurochirurgów i CAC za osoby, które nie są w stanie tolerować spodziewanego okresu podłużnych wstrzyknięć z biopsjami, który może trwać od 15 do 120 dni . Do tej kategorii zalicza się guzy umiejscowione: a) w lokalizacjach dominujących i niedominujących w pobliżu kory elokwentnej (pasek czuciowo-ruchowy, kora mowy i pamięci), b) w głębokich strukturach jądrowych (jądro ogoniaste, skorupa, wzgórze), c) w pobliżu dróg korowo-rdzeniowych (na podstawie konsensusu Klinicznego Komitetu Doradczego); Uczestnicy z wieloogniskowymi lub wieloogniskowymi guzami lub guzami powstającymi w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym lub rozlaną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
• Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów (takich jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.) w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji.
• Otrzymał leki ukierunkowane anty-VEGF lub anty-VEGFR (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL-184, sunitynib itp.)
• Ma historię znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historię klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rejestracji.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny krwotok/krwawienie stopnia CTCAE > 3 w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego, którego nie można przerwać w każdym okresie śródoperacyjnej i okołooperacyjnej biopsji.