Un estudio del tratamiento del glioma maligno recurrente con rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Criterios de inclusión:

• Biopsia congelada compatible con glioma realizada por un neuropatólogo en el momento de la primera cirugía en este ensayo longitudinal. Se aceptará la confirmación por biopsia de glioma o glioma infiltrante en el momento de la cirugía, siempre que el sujeto tenga confirmación patológica previa de glioma de tipo salvaje IDH. Los pacientes con cambios reactivos, gliosis o tejido cerebral normal únicamente, sin evidencia de glioma en la cirugía inicial del estudio únicamente, no recibirán la terapia rQNestin34.5v.2 del estudio y serán reemplazados. No se requerirá la confirmación de glioma en procedimientos neuroquirúrgicos posteriores más allá de la cirugía inicial.
• Los participantes deben tener un diagnóstico previo de tumor glial de tipo salvaje IDH, incluido GBM, astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma de grado 3 o astrocitoma de grado 2 con características genéticas compatibles con GBM, según lo confirme un neuropatólogo o un informe patológico local anterior. La designación de tipo salvaje de IDH puede basarse en inmunohistoquímica negativa (mutación IDH1 R132H) o secuenciación de próxima generación para pacientes con tumor de grado 4 y secuenciación de próxima generación negativa para aquellos con tumores de grado 2 o 3. Los pacientes con estudio de inmunohistoquímica negativo para IDH1 R132H que se identifica que tienen una mutación alternativa de IDH1 o 2 tampoco son elegibles.
• Antecedentes previos de radioterapia de haz externo ≥ 5000 cGy aplicada al tumor al menos 4 semanas antes del registro en OHRS. Los participantes mayores de 70 años con antecedentes de radioterapia hipofraccionada de haz externo también serán admitidos, de acuerdo con las pautas de la NCCN.
• Historia previa de quimioterapia con temozolomida proporcionada simultáneamente con radioterapia de haz externo y después según el estándar de atención actual. Sin embargo, no se requiere que la temozolomida se administre concomitantemente o después de la radiación si el paciente tenía un promotor de MGMT no metilado. Deben haber pasado al menos 23 días desde la última dosis de temozolomida y la primera dosis de rQNestin34.5v.2.
• Para el uso de otro fármaco en investigación u otro tratamiento antitumoral, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo desde el inicio proyectado del tratamiento del estudio programado: 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de cualquier agente en investigación; 4 semanas desde la terapia citotóxica (excepto 23 días para TMZ; 6 semanas desde la última dosis para nitrosoureas); 12 semanas desde la finalización de la radioterapia previa; 6 semanas desde el tratamiento con anticuerpos; 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales; 1 día desde NOVO-TTF (Optune®) o terapia previa con vacuna contra el cáncer
• La lesión realzada con gadolinio residual o recurrente inicial que se va a tratar debe tener al menos 1,0 cm de diámetro y menos o igual a 2 cm en el diámetro máximo máximo, según lo determine la resonancia magnética. La lesión inicialmente tratada debe estar localizada en la corteza no elocuente, definida como lóbulo temporal, frontal u occipital no dominante. Si se localiza en la corteza dominante, la lesión debe estar en el lóbulo occipital. Para las lesiones en los lóbulos dominantes o no dominantes, se debe considerar que el sujeto será capaz de tolerar múltiples inyecciones y biopsias, según la distancia suficiente desde el borde realzado y la corteza elocuente definida como habla (lóbulo temporal medio a posterior dominante). , lóbulo parietal y lóbulo frontal: área de Broca), memoria (hipocampo y lóbulo temporal mesial dominante), o corteza sensoriomotora. Las inyecciones posteriores (inyecciones en los días 15, 30, 60, 90, 120) no estarán sujetas a las limitaciones de la lesión tratada inicialmente detalladas anteriormente.
• Función hematológica, renal y hepática normal como se define a continuación antes de la primera inyección: ANC ≥ 1000/mcL, plaquetas ≥100 000/mcL, PT o PTT 9,0 g/dL, bilirrubina sérica total ≤ 1,5 límites institucionales superiores normales, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad, y creatinina sérica ≤ 1,5 límites institucionales superiores de la normalidad O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70.
• Edad ≥ 18 años;
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito;
• Se desconocen los efectos de rQNestin34.5v.2 y ciclofosfamida en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes citotóxicos e inmunomoduladores, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, incluidos los 3 meses posteriores al estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y durante la duración de la participación en el estudio, incluidos los 3 meses posteriores al estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas posteriores al registro en el estudio.
• Sin tratamiento con dexametasona durante al menos 14 días antes de la primera inoculación de rQNestin34.5v.2. Se permitirá la inscripción de pacientes que estén tomando dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
• Capacidad para someterse a una resonancia magnética con contraste;
• Tener tumor residual o estar en primera o segunda recaída. Nota: La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación ± quimioterapia). Para los participantes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará la primera recaída. El tumor residual se define como un tumor realzado con contraste que está presente después de la cirugía inicial, la radiación y la quimioterapia.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (las excepciones incluyen, entre otras, alopecia, valores de laboratorio no enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida).

Criterio de exclusión:

Los participantes que presenten cualquiera de las siguientes condiciones antes de iniciar el tratamiento del estudio no serán elegibles para este estudio:

• Neoplasia maligna sistémica previa que requiere o se espera que requiera más que una terapia quirúrgica en los últimos 24 meses.
• Infecciones crónicas conocidas con VIH, hepatitis B o C; los participantes con antecedentes de hepatitis A resuelta pueden ser incluidos en el ensayo.
• Participantes con infección viral, bacteriana o fúngica activa que requieran antivirales o antibióticos concurrentes.
• Los sujetos con infección activa por HSV-1 en tratamiento actual con valaciclovir, aciclovir o ganciclovir deben estar fuera del tratamiento con cualquiera de estos agentes al menos 7 días antes de la cirugía.
• Trastornos inmunosupresores activos, conocidos o sospechados, como síndromes de inmunodeficiencia adquirida o congénita y enfermedades autoinmunes.
• Riesgo anestésico inaceptable
• Mujeres embarazadas o lactantes que están amamantando.
• Participantes que reciben otros agentes en investigación o agentes inmunoterapéuticos durante el período de inyecciones longitudinales de rQNestin34.5v.2.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad hepática o renal activa significativa, una infección activa que requiere terapia sistémica, necesidad de anticoagulación sistémica continua que no se puede detener o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Ciertos tamaños y ubicaciones de tumores son excluyentes: los participantes con un tumor ≤ 1 cm de proximidad a los ventrículos podrán inscribirse. Sin embargo, el agente del estudio (rQNestin34.5v.2) no se puede inyectar en ningún área que pueda provocar un derrame en los ventrículos, independientemente de dónde se encuentre el tumor; Participantes cuyo tamaño inicial del tumor, ubicación y tasa de crecimiento son considerados por los neurocirujanos tratantes y el CAC como no capaces de tolerar el período de tiempo de las inyecciones longitudinales esperadas con biopsias, que podría ser tan corto como 15 días y tan largo como 120 días. . Esta categoría incluiría tumores ubicados en: a) ubicaciones dominantes y no dominantes cercanas a las cortezas elocuentes (banda sensoriomotora, cortezas del habla y de la memoria), b) estructuras nucleares profundas (caudado, putamen, tálamo), c) proximidad cercana a los tractos corticoespinales (basado en el consenso del Comité Asesor Clínico); Participantes con tumores multifocales o multicéntricos o tumores que surgen en el tronco encefálico o la médula espinal o enfermedad leptomeníngea difusa.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticoides sistémicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de los seis meses posteriores al registro.
• Ha recibido agentes dirigidos anti-VEGF o anti-VEGFR (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al registro.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene sangrado gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico Grado CTCAE > 3 dentro de los 6 meses posteriores al registro.
• Requiere anticoagulación sistémica que no se puede detener para cada período de tiempo de biopsia intraoperatoria y perioperatoria.