Une étude du traitement du gliome malin récurrent avec rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Critère d'intégration:

• Biopsie congelée compatible avec un gliome par un neuropathologiste au moment de la première intervention chirurgicale dans cet essai longitudinal. La confirmation par biopsie du gliome ou du gliome infiltrant au moment de la chirurgie sera acceptable, à condition que le sujet ait une confirmation pathologique préalable du gliome de type sauvage IDH. Les patients présentant des modifications réactives, une gliose ou un tissu cérébral normal uniquement, sans signe de gliome lors de la chirurgie initiale de l'étude uniquement, ne recevront pas le traitement rQNestin34.5v.2 de l'étude et seront remplacés. La confirmation du gliome lors de procédures neurochirurgicales ultérieures au-delà de la chirurgie initiale ne sera pas nécessaire.
• Les participants doivent avoir un diagnostic préalable de tumeur gliale IDH de type sauvage, y compris GBM, astrocytome anaplasique de grade 3 ou oligodendrogliome ou astrocytome de grade 2 avec des caractéristiques génétiques compatibles avec GBM, tel que confirmé par un neuropathologiste ou par un rapport de pathologie local précédent. La désignation de type sauvage IDH peut être basée sur une immunohistochimie négative (mutation IDH1 R132H) ou un séquençage de nouvelle génération pour les patients atteints d'une tumeur de grade 4 et par un séquençage négatif de nouvelle génération pour ceux qui ont des tumeurs de grade 2 ou 3. Les patients avec une étude immunohistochimique négative pour IDH1 R132H qui sont identifiés comme ayant une mutation alternative de IDH1 ou 2 ne sont pas non plus éligibles.
• Antécédents de radiothérapie externe ≥ 5 000 cGy délivrés à la tumeur au moins 4 semaines avant l'enregistrement OHRS. Les participants de plus de 70 ans ayant des antécédents de radiothérapie externe hypofractionnée seront également pris en charge, conformément aux directives du NCCN.
• Antécédents de chimiothérapie au témozolomide administrée en même temps que la radiothérapie externe et après selon la norme de soins actuelle. Cependant, il n'est pas nécessaire que le témozolomide ait été administré de manière concomitante ou après la radiothérapie si le patient avait un promoteur MGMT non méthylé. Au moins 23 jours doivent s'être écoulés entre la dernière dose de témozolomide et la première dose de rQNestin34.5v.2.
• Pour l'utilisation d'un autre médicament expérimental ou d'un autre traitement antitumoral, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées depuis le début prévu du traitement à l'étude prévu : 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de tout agent expérimental ; 4 semaines à compter du traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le TMZ ; 6 semaines à compter de la dernière dose pour les nitrosourées) ; 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie antérieure ; 6 semaines à partir du traitement des anticorps ; 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales ; 1 jour après NOVO-TTF (Optune®) ou traitement antérieur par un vaccin anticancéreux
• La lésion initiale récidivante ou résiduelle rehaussée par le gadolinium à traiter doit avoir un diamètre d'au moins 1,0 cm et un diamètre maximal inférieur ou égal à 2 cm, tel que déterminé par IRM. La lésion initialement traitée doit être située dans un cortex non éloquent, défini comme un lobe temporal, frontal ou occipital non dominant. Si elle est située dans le cortex dominant, la lésion doit être dans le lobe occipital. Pour les lésions dans les lobes dominants ou non dominants, il devrait y avoir un jugement que le sujet sera capable de tolérer de multiples injections et biopsies, sur la base d'une distance suffisante du bord d'amélioration et du cortex éloquent défini comme la parole (lobe temporal moyen à postérieur dominant , lobe pariétal et lobe frontal : aire de Broca), mémoire (hippocampe et lobe temporal dominant mésial), ou cortex sensorimoteur. Les injections ultérieures (injections aux jours 15, 30, 60, 90, 120) ne seront pas soumises aux limitations de la lésion initialement traitée détaillées ci-dessus.
• Fonction hématologique, rénale et hépatique normale telle que définie ci-dessous avant la première injection : ANC ≥ 1000/mcL, plaquettes ≥100 000/mcL, PT ou PTT 9,0 g/dL, bilirubine sérique totale ≤ 1,5 limites institutionnelles supérieures normales, AST(SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale, et Créatinine sérique ≤ 1,5 limites institutionnelles supérieures normales OU Clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m^2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Score de performance de Karnofsky ≥70.
• Âge ≥ 18 ans ;
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ;
• Les effets de rQNestin34.5v.2 et du cyclophosphamide sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents cytotoxiques et immunomodulateurs ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, y compris 3 mois après l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude, y compris les 3 mois suivant l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude.
• Aucun traitement à la dexaméthasone pendant au moins 14 jours avant la première inoculation de rQNestin34.5v.2. Les patients qui reçoivent des doses physiologiques de corticostéroïdes pour le traitement de l'insuffisance surrénalienne seront autorisés à s'inscrire.
• Capacité à subir une IRM avec contraste ;
• Avoir une tumeur résiduelle ou être à la première ou à la deuxième rechute. Remarque : La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c'est-à-dire radiothérapie ± chimiothérapie). Pour les participants ayant déjà reçu un traitement pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical d'un gliome de haut grade sera considéré comme la première rechute. La tumeur résiduelle est définie comme une tumeur de contraste présente après la chirurgie initiale, la radiothérapie et la chimiothérapie.
• Les participants doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 ou au niveau de référence avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (les exceptions incluent, mais sans s'y limiter, l'alopécie, les valeurs de laboratoire non répertoriées selon les critères d'inclusion et la lymphopénie qui est fréquente après un traitement par le témozolomide).

Critère d'exclusion:

Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes avant de commencer le traitement de l'étude ne seront pas éligibles pour cette étude :

• Antécédent de malignité systémique nécessitant ou susceptible de nécessiter plus qu'un traitement chirurgical au cours des 24 derniers mois.
• Infections chroniques connues par le VIH, l'hépatite B ou C ; les participants ayant des antécédents d'hépatite A résolue peuvent être inclus dans l'essai.
• Participants atteints d'une infection virale, bactérienne ou fongique active nécessitant des antiviraux ou des antibiotiques concomitants.
• Les sujets atteints d'une infection active par le HSV-1 sous traitement actuel par le valacyclovir, l'acyclovir ou le ganciclovir doivent arrêter le traitement avec l'un de ces agents au moins 7 jours avant l'intervention chirurgicale.
• Troubles immunosuppresseurs actifs, connus ou suspectés, tels que les syndromes d'immunodéficience acquise ou congénitale et les maladies auto-immunes.
• Risque d'anesthésie inacceptable
• Femelles gestantes ou allaitantes qui allaitent.
• Participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou agents immunothérapeutiques pendant la période d'injections longitudinales de rQNestin34.5v.2.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie hépatique ou rénale active importante, une infection active nécessitant un traitement systémique, un besoin d'anticoagulation systémique continue qui ne peut pas être arrêtée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Certaines tailles et localisations de tumeurs sont exclusives : les participants dont la tumeur est à ≤ 1 cm de proximité avec les ventricules seront autorisés à s'inscrire. Cependant, l'agent de l'étude (rQNestin34.5v.2) ne peut être injecté dans aucune zone susceptible d'entraîner un déversement dans les ventricules, quel que soit l'emplacement de la tumeur ; Participants dont la taille, l'emplacement et le taux de croissance initiaux de la tumeur sont jugés par les neurochirurgiens traitants et le CAC comme n'étant pas en mesure de tolérer la période d'injections longitudinales attendues avec biopsies, qui pourrait être aussi courte que 15 jours et aussi longue que 120 jours . Cette catégorie comprendrait les tumeurs situées dans : a) des localisations dominantes et non dominantes à proximité des cortex éloquents (bande sensorimotrice, cortex de la parole et de la mémoire), b) des structures nucléaires profondes (caudé, putamen, thalamus), c) à proximité immédiate des voies corticospinales (basé sur le consensus du comité consultatif clinique); Participants atteints de tumeurs multifocales ou multicentriques ou de tumeurs du tronc cérébral ou de la moelle épinière ou d'une maladie leptoméningée diffuse.
• A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors des corticostéroïdes systémiques (tels que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.) dans les six mois suivant l'inscription.
• A reçu des agents ciblés anti-VEGF ou anti-VEGFR (par ex. bévacizumab, cédiranib, aflibercept, vandétanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• A des antécédents de coagulopathie connue qui augmente le risque de saignement ou des antécédents d'hémorragie cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A des saignements gastro-intestinaux ou tout autre événement hémorragique / hémorragique Grade CTCAE> 3 dans les 6 mois suivant l'enregistrement.
• Nécessite une anticoagulation systémique qui ne peut pas être interrompue pour chaque période de temps de biopsie peropératoire et périopératoire.