En studie av behandling av återkommande malignt gliom med rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Inklusionskriterier:

• Fryst biopsi överensstämmer med gliom av neuropatolog vid tidpunkten för den första operationen i denna longitudinella studie. Biopsibekräftelse av gliom eller infiltrativt gliom vid tidpunkten för operationen kommer att vara acceptabel, förutsatt att patienten har tidigare patologisk bekräftelse på IDH vildtypsgliom. Patienter med reaktiva förändringar, glios eller enbart normal hjärnvävnad, utan tecken på gliom endast vid initial studiekirurgi kommer inte att få studie rQNestin34.5v.2-terapi och kommer att ersättas. Bekräftelse av gliom vid efterföljande neurokirurgiska ingrepp efter den första operationen kommer inte att krävas.
• Deltagarna måste ha diagnosen IDH vildtyp glialtumör, inklusive GBM, grad 3 anaplastiskt astrocytom eller oligodendrogliom eller eller grad 2 astrocytom med genetiska egenskaper som överensstämmer med GBM, som bekräftats av en neuropatolog eller av en tidigare lokal patologirapport. IDH vildtypsbeteckning kan baseras på negativ immunhistokemi (IDH1 R132H-mutation) eller nästa generations sekvensering för patienter med grad 4 tumör och negativ nästa generations sekvensering för de med grad 2 eller 3 tumörer. Patienter med negativ immunhistokemistudie för IDH1 R132H som identifierats ha en alternativ mutation av IDH1 eller 2 är inte heller berättigade.
• Tidigare strålbehandling med extern strålning ≥ 5 000 cGy levererad till tumören minst 4 veckor före OHRS-registrering. Deltagare över 70 år med tidigare hypofraktionerad strålbehandling med extern strålning kommer också att tas emot, i enlighet med NCCN:s riktlinjer.
• Temozolomid-kemoterapi i anamnesen gavs samtidigt med extern strålbehandling och därefter enligt gällande vårdstandard. Temozolomid behöver dock inte ha tillförts samtidigt eller efter strålning om patienten hade ometylerad MGMT-promotor. Minst 23 dagar måste ha gått från den sista dosen av temozolomid och den första dosen av rQNestin34.5v.2.
• För användning av annat prövningsläkemedel eller annan antitumörbehandling måste följande tidsperioder ha förflutit från den planerade starten av schemalagd studiebehandling: 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från något undersökningsmedel; 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för TMZ; 6 veckor från sista dosen för nitrosoureas); 12 veckor efter avslutad tidigare strålbehandling; 6 veckor från antikroppsbehandling; 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörbehandlingar; 1 dag från NOVO-TTF (Optune®) eller tidigare cancervaccinbehandling
• Den initiala återkommande eller kvarvarande gadoliniumförstärkande lesionen som ska behandlas måste vara minst 1,0 cm i diameter och mindre än eller lika med 2 cm i största maximala diameter, enligt MRT. Den initialt behandlade lesionen måste vara lokaliserad i icke-talande cortex, definierad som icke-dominant temporal-, frontal- eller occipitallob. Om den är lokaliserad i den dominanta cortex, måste lesionen vara i occipitalloben. För lesioner i dominanta eller icke-dominanta lober bör det finnas en bedömning att försökspersonen kommer att kunna tolerera flera injektioner och biopsier, baserat på tillräckligt avstånd från den förstärkande kanten och vältalig cortex definierad som tal (dominant mellan- och bakre temporalloben , parietallob och frontallob: Brocas område), minne (hippocampus och mesial dominant temporallob), eller sensorimotorisk cortex. Efterföljande injektioner (injektioner dag 15, 30, 60, 90, 120) kommer inte att omfattas av begränsningarna för den initialt behandlade lesionen som beskrivs ovan.
• Normal hematologisk funktion, njur- och leverfunktion enligt definition nedan före första injektionen: ANC ≥ 1000/mcL, trombocyter ≥100 000/mcL, PT eller PTT 9,0 g/dL, totalt serumbilirubin ≤ 1,5 övre normala institutionella gränser, AST(SGOT) (SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns och serumkreatinin ≤ 1,5 övre normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Karnofsky Performance Score ≥70.
• Ålder ≥ 18 år;
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke;
• Effekterna av rQNestin34.5v.2 och cyklofosfamid på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom cytotoxiska och immunmodulerande medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet inklusive 3 månader efter studien. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien och under hela studiedeltagandet inklusive 3 månader efter studien. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar efter registreringen av studien.
• Ingen dexametasonbehandling under minst 14 dagar före den första rQNestin34.5v.2-ympningen. Patienter som tar fysiologiska doser av kortikosteroider för behandling av binjurebarksvikt kommer att tillåtas anmäla sig.
• Möjlighet att genomgå MRI-skanning med kontrast;
• Har kvarvarande tumör eller är vid första eller andra skov. Obs: Återfall definieras som progression efter initial behandling (d.v.s. strålning ± kemoterapi). För deltagare som hade tidigare terapi för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen ett höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet. Kvarvarande tumör definieras som kontrasthöjande tumör som finns efter den första operationen, strålning och kemoterapi.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (undantag inkluderar men inte begränsat till alopeci, laboratorievärden som inte anges enligt inklusionskriterier och lymfopeni som är vanlig efter behandling med temozolomid).

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd innan studiebehandlingen påbörjas kommer inte att vara berättigade till denna studie:

• Tidigare systemisk malignitet som kräver eller förväntas kräva mer än kirurgisk behandling under de senaste 24 månaderna.
• Kända kroniska infektioner med HIV, hepatit B eller C; deltagare med en historia av löst hepatit A kan inkluderas i försöket.
• Deltagare med aktiv viral, bakteriell eller svampinfektion som kräver samtidig antiviral eller antibiotika.
• Försökspersoner med aktiv HSV-1-infektion på aktuell behandling med valacyklovir, acyklovir eller ganciklovir måste vara avstängd från behandling med något av dessa medel minst 7 dagar före operationen.
• Aktiva, kända eller misstänkta immunsuppressiva störningar, såsom förvärvade eller medfödda immunbristsyndrom och autoimmuna sjukdomar.
• Oacceptabel anestesirisk
• Gravida eller ammande kvinnor som ammar.
• Deltagare som får andra prövningsmedel eller immunterapeutiska medel under perioden för rQNestin34.5v.2 longitudinella injektioner.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, betydande aktiv lever- eller njursjukdom, en aktiv infektion som kräver systemisk terapi, behov av kontinuerlig systemisk antikoagulering som inte kan stoppas eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Vissa tumörstorlekar och platser är uteslutande: Deltagare med tumör ≤ 1 cm närhet till ventriklarna kommer att tillåtas att registrera sig. Studiemedlet (rQNestin34.5v.2) får dock inte injiceras i något område som kan leda till spill i ventriklarna oavsett var tumören är lokaliserad; Deltagare vars initiala tumörstorlek, plats och tillväxthastighet av de behandlande neurokirurgerna och CAC bedöms inte kunna tolerera tidsperioden för förväntade longitudinella injektioner med biopsier, som kan vara så kort som 15 dagar och så lång som 120 dagar . Denna kategori skulle inkludera tumörer lokaliserade i: a) dominanta och icke-dominanta platser nära vältaliga cortex (sensorimotoriska remsor, tal- och minnescortex), b) djupa kärnstrukturer (caudat, putamen, thalamus), c) närhet till kortikospinalkanalerna (baserat på konsensus från den kliniska rådgivande kommittén); Deltagare med multifokala eller multicentriska tumörer eller tumörer som uppstår i hjärnstammen eller ryggmärgen eller diffus leptomeningeal sjukdom.
• Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider (som metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.) inom sex månader efter registrering.
• Har fått medel mot VEGF eller anti-VEGFR (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Har tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter registrering.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grade > 3 inom 6 månader efter registrering.
• Kräver systemisk antikoagulation som inte kan stoppas för varje intraoperativ och perioperativ biopsitidsperiod.