En studie av behandling av tilbakevendende malignt gliom med rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Inklusjonskriterier:

• Frossen biopsi i samsvar med gliom av nevropatolog på tidspunktet for den første operasjonen i denne langsgående studien. Biopsibekreftelse av gliom eller infiltrativt gliom ved operasjonstidspunktet vil være akseptabelt, forutsatt at forsøkspersonen har tidligere patologisk bekreftelse på IDH villtypegliom. Pasienter med reaktive forandringer, gliose eller normalt hjernevev kun uten tegn på gliom ved første studiekirurgi vil ikke motta studie rQNestin34.5v.2-terapi og vil bli erstattet. Bekreftelse av gliom ved påfølgende nevrokirurgiske prosedyrer utover den første operasjonen vil ikke være nødvendig.
• Deltakerne må ha tidligere diagnostisert IDH villtype glialtumor inkludert GBM, grad 3 anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliom eller eller grad 2 astrocytom med genetiske egenskaper som samsvarer med GBM, som bekreftet av en nevropatolog eller av en tidligere lokal patologirapport. IDH villtypebetegnelse kan være basert på negativ immunhistokjemi (IDH1 R132H mutasjon) eller neste generasjons sekvensering for pasienter med grad 4 tumor og ved negativ neste generasjons sekvensering for de med grad 2 eller 3 tumorer. Pasienter med negativ immunhistokjemistudie for IDH1 R132H som er identifisert for å ha en alternativ mutasjon av IDH1 eller 2 er heller ikke kvalifisert.
• Tidligere strålebehandling med ekstern stråle ≥ 5000 cGy levert til svulsten minst 4 uker før OHRS-registrering. Deltakere over 70 år med tidligere hypofraksjonert ekstern strålebehandling vil også bli innkvartert i henhold til NCCNs retningslinjer.
• Tidligere historie med temozolomid-kjemoterapi gitt samtidig med ekstern strålebehandling og etter i henhold til gjeldende standard for behandling. Temozolomid er imidlertid ikke nødvendig å ha blitt gitt samtidig eller etter stråling hvis pasienten hadde umetylert MGMT-promoter. Det må ha gått minst 23 dager fra siste dose temozolomid og første dose rQNestin34.5v.2.
• For bruk av andre undersøkelseslegemidler eller annen antitumorbehandling, må følgende tidsperioder ha gått fra forventet start av planlagt studiebehandling: 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra et undersøkelsesmiddel; 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for TMZ; 6 uker fra siste dose for nitrosourea); 12 uker fra fullført tidligere strålebehandling; 6 uker fra antistoffbehandling; 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger; 1 dag fra NOVO-TTF (Optune®) eller tidligere kreftvaksinebehandling
• Den initiale tilbakevendende eller gjenværende gadoliniumforsterkende lesjonen som skal behandles, må være minst 1,0 cm i diameter og mindre enn eller lik 2 cm i største maksimale diameter, bestemt ved MR. Den initialt behandlede lesjonen må være lokalisert i ikke-veltalende cortex, definert som ikke-dominant temporal, frontal eller occipital lapp. Hvis lokalisert i den dominerende cortex, må lesjonen være i occipitallappen. For lesjoner i dominante eller ikke-dominante lapper, bør det foreligge en vurdering av at forsøkspersonen vil være i stand til å tolerere flere injeksjoner og biopsier, basert på tilstrekkelig avstand fra den forsterkende kanten og veltalende cortex definert som tale (dominant midt-til bakre temporallapp). , parietallapp og frontallapp: Brocas område), hukommelse (hippocampus og mesial dominant temporallapp), eller sensorimotorisk cortex. Påfølgende injeksjoner (injeksjoner på dag 15, 30, 60, 90, 120) vil ikke være underlagt begrensningene for den opprinnelig behandlede lesjonen beskrevet ovenfor.
• Normal hematologisk funksjon, nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor før første injeksjon: ANC ≥ 1000/mcL, blodplater ≥ 100 000/mcL, PT eller PTT 9,0 g/dL, total serumbilirubin ≤ 1,5 øvre normale institusjonelle grenser, AST(TSGOT) (SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense, og serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normale institusjonelle grenser ELLER Kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.
• Karnofsky ytelsespoeng ≥70.
• Alder ≥ 18 år;
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument;
• Effekten av rQNestin34.5v.2 og cyklofosfamid på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi cytotoksiske og immunmodulerende midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen inkludert 3 måneder etter studiet. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien og for varigheten av studiedeltakelsen inkludert 3 måneder etter studien. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer etter studieregistrering.
• Ingen deksametasonbehandling i minst 14 dager før første rQNestin34.5v.2 inokulering. Pasienter som er på fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av binyrebarksvikt vil få lov til å melde seg inn.
• Evne til å gjennomgå MR-skanning med kontrast;
• Har gjenværende svulst eller være ved første eller andre tilbakefall. Merk: Tilbakefall er definert som progresjon etter initial terapi (dvs. stråling ± kjemoterapi). For deltakere som tidligere har hatt behandling for lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen høygradig gliom bli ansett som det første tilbakefallet. Resttumor er definert som kontrastforsterkende svulst som er tilstede etter den første operasjonen, stråling og kjemoterapi.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (unntak inkluderer, men ikke begrenset til, alopecia, laboratorieverdier som ikke er oppført i henhold til inklusjonskriteriene, og lymfopeni som er vanlig etter behandling med temozolomid).

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som viser noen av følgende tilstander før de starter studiebehandling, vil ikke være kvalifisert for denne studien:

• Tidligere systemisk malignitet som krever eller forventes å kreve mer enn kirurgisk behandling i løpet av de siste 24 månedene.
• Kjente kroniske infeksjoner med HIV, hepatitt B eller C; deltakere med en historie med løst hepatitt A kan inkluderes i forsøket.
• Deltakere med aktiv viral, bakteriell eller soppinfeksjon som krever samtidig antiviral eller antibiotika.
• Pasienter med aktiv HSV-1-infeksjon på gjeldende behandling med valacyclovir, acyclovir eller ganciklovir må avsluttes med behandling med noen av disse midlene minst 7 dager før operasjonen.
• Aktive, kjente eller mistenkte immunsuppressive lidelser, som ervervede eller medfødte immunsviktsyndromer og autoimmune sykdommer.
• Uakseptabel anestesirisiko
• Gravide eller ammende kvinner som ammer.
• Deltakere som får andre undersøkelsesmidler eller immunterapeutiske midler i løpet av perioden med rQNestin34.5v.2 langsgående injeksjoner.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, betydelig aktiv lever- eller nyresykdom, en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, behov for kontinuerlig systemisk antikoagulasjon som ikke kan stoppes eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Visse tumorstørrelser og -plasseringer er ekskluderende: Deltakere med tumor ≤ 1 cm nærhet til ventriklene vil få lov til å melde seg inn. Studiemiddelet (rQNestin34.5v.2) kan imidlertid ikke injiseres i noe område som kan føre til søl inn i ventriklene uavhengig av hvor svulsten befinner seg; Deltakere hvis opprinnelige tumorstørrelse, plassering og veksthastighet anses av de behandlende nevrokirurgene og CAC å ikke være i stand til å tolerere tidsperioden for forventede langsgående injeksjoner med biopsier, som kan være så kort som 15 dager og så lang som 120 dager . Denne kategorien vil inkludere svulster lokalisert i: a) dominante og ikke-dominante steder nær veltalende cortex (sensorimotorisk stripe, tale- og minnebark), b) dype kjernestrukturer (caudat, putamen, thalamus), c) nærhet til kortikospinalkanalene (basert på konsensus fra Clinical Advisory Committee); Deltakere med multifokale eller multisentriske svulster eller svulster som oppstår i hjernestammen eller ryggmargen eller diffus leptomeningeal sykdom.
• Har mottatt systemisk immundempende behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider (som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc.) innen seks måneder etter registrering.
• Har mottatt anti-VEGF- eller anti-VEGFR-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Har en historie med kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter registrering.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse CTCAE Grade > 3 innen 6 måneder etter registrering.
• Krever systemisk antikoagulasjon som ikke kan stoppes for hver intraoperativ og perioperativ biopsiperiode.