Een onderzoek naar de behandeling van recidiverend kwaadaardig glioom met rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Inclusiecriteria:

• Bevroren biopsie consistent met glioom door neuropatholoog ten tijde van de eerste operatie in deze longitudinale studie. Bevestiging door een biopsie van glioom of infiltratief glioom op het moment van de operatie is acceptabel, op voorwaarde dat de proefpersoon vooraf een pathologische bevestiging heeft van IDH wildtype glioom. Patiënten met alleen reactieve veranderingen, gliose of normaal hersenweefsel, zonder bewijs van glioom alleen bij de initiële onderzoeksoperatie, krijgen geen rQNestin34.5v.2-onderzoekstherapie en zullen worden vervangen. Bevestiging van glioom bij daaropvolgende neurochirurgische procedures na de eerste operatie is niet vereist.
• Deelnemers moeten een voorafgaande diagnose hebben van IDH wildtype gliale tumor inclusief GBM, graad 3 anaplastisch astrocytoom of oligodendroglioom of of graad 2 astrocytoom met genetische kenmerken die consistent zijn met GBM, zoals bevestigd door een neuropatholoog of door een eerder lokaal pathologierapport. IDH-wildtype-aanduiding kan gebaseerd zijn op negatieve immunohistochemie (IDH1 R132H-mutatie) of sequentiëring van de volgende generatie voor patiënten met tumoren van graad 4 en op negatieve sequentiëring van de volgende generatie voor patiënten met tumoren van graad 2 of 3. Patiënten met een negatief immunohistochemisch onderzoek voor IDH1 R132H waarvan is vastgesteld dat ze een alternatieve mutatie van IDH1 of 2 hebben, komen ook niet in aanmerking.
• Voorgeschiedenis van uitwendige radiotherapie ≥ 5.000 cGy toegediend aan de tumor ten minste 4 weken voorafgaand aan OHRS-registratie. Deelnemers ouder dan 70 jaar met een voorgeschiedenis van gehypofractioneerde uitwendige bestraling zullen ook worden ondergebracht, in overeenstemming met de NCCN-richtlijnen.
• Voorgeschiedenis van temozolomide-chemotherapie gegeven gelijktijdig met uitwendige bestraling en daarna volgens de huidige zorgstandaard. Temozolomide hoeft echter niet gelijktijdig of na bestraling te zijn toegediend als de patiënt een niet-gemethyleerde MGMT-promoter had. Er moeten ten minste 23 dagen zijn verstreken na de laatste dosis temozolomide en de eerste dosis rQNestin34.5v.2.
• Voor het gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of een andere antitumorbehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken vanaf de geplande start van de geplande onderzoeksbehandeling: 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) vanaf een onderzoeksmiddel; 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor TMZ; 6 weken vanaf laatste dosis voor nitrosourea); 12 weken na voltooiing van eerdere bestralingstherapie; 6 weken na behandeling met antilichamen; 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) van andere antitumortherapieën; 1 dag na NOVO-TTF (Optune®) of eerdere kankervaccintherapie
• De initiële recidiverende of resterende gadoliniumversterkende laesie die moet worden behandeld, moet een diameter van ten minste 1,0 cm hebben en een grootste maximale diameter van minder dan of gelijk aan 2 cm, zoals bepaald met MRI. De aanvankelijk behandelde laesie moet zich in de niet-welsprekende cortex bevinden, gedefinieerd als niet-dominante temporale, frontale of occipitale kwab. Indien gelokaliseerd in de dominante cortex, moet de laesie zich in de achterhoofdskwab bevinden. Voor laesies in dominante of niet-dominante kwabben moet er een oordeel zijn dat de proefpersoon meerdere injecties en biopsieën zal kunnen verdragen, op basis van voldoende afstand van de versterkende rand en welsprekende cortex gedefinieerd als spraak (dominante midden- tot achterste temporale kwab , pariëtale kwab en frontale kwab: gebied van Broca), geheugen (hippocampus en mesiale dominante temporale kwab) of sensomotorische cortex. Volgende injecties (injecties op dag 15, 30, 60, 90, 120) zijn niet onderworpen aan de hierboven beschreven beperkingen van de oorspronkelijk behandelde laesie.
• Normale hematologische, nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd vóór de eerste injectie: ANC ≥ 1000/mcl, bloedplaatjes ≥100.000/mcl, PT of PTT 9,0 g/dl, totaal serumbilirubine ≤ 1,5 bovenste normale institutionele limieten, ASAT(SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal, en serumcreatinine ≤ 1,5 bovenste normale institutionele limieten OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutioneel normaal.
• Karnofsky-prestatiescore ≥70.
• Leeftijd ≥ 18 jaar;
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen;
• De effecten van rQNestin34.5v.2 en cyclofosfamide op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat cytotoxische en immunomodulerende middelen, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie inclusief 3 maanden na de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek en voor de duur van hun deelname aan het onderzoek, inclusief 3 maanden na het onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 48 uur na registratie van het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Geen behandeling met dexamethason gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste inenting met rQNestin34.5v.2. Patiënten die fysiologische doses corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie mogen zich inschrijven.
• Mogelijkheid om MRI-scanning met contrast te ondergaan;
• Resttumor hebben of een eerste of tweede terugval hebben. Opmerking: Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling ± chemotherapie). Voor deelnemers die eerder zijn behandeld voor een laaggradig glioom, wordt de chirurgische diagnose van een hooggradig glioom als de eerste terugval beschouwd. Resttumor wordt gedefinieerd als contrastverhogende tumor die aanwezig is na de eerste operatie, bestraling en chemotherapie.
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad 0 of 1 of de uitgangswaarde van vóór de behandeling van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (uitzonderingen omvatten maar zijn niet beperkt tot alopecia, laboratoriumwaarden die niet worden vermeld volgens de opnamecriteria en lymfopenie die vaak voorkomt na therapie met temozolomide).

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor deze studie:

• Eerdere systemische maligniteit die in de afgelopen 24 maanden meer dan chirurgische therapie vereiste of naar verwachting zal vereisen.
• Bekende chronische infecties met hiv, hepatitis B of C; deelnemers met een voorgeschiedenis van verdwenen hepatitis A kunnen in de studie worden opgenomen.
• Deelnemers met een actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie die tegelijkertijd antivirale middelen of antibiotica nodig hebben.
• Proefpersonen met een actieve HSV-1-infectie die momenteel met valaciclovir, aciclovir of ganciclovir worden behandeld, moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan de operatie de behandeling met een van deze middelen stopzetten.
• Actieve, bekende of vermoede immunosuppressieve aandoeningen, zoals verworven of aangeboren immuundeficiëntiesyndromen en auto-immuunziekten.
• Onaanvaardbaar anesthesierisico
• Zwangere of zogende vrouwen die borstvoeding geven.
• Deelnemers die andere onderzoeksgeneesmiddelen of immunotherapeutische middelen krijgen tijdens de periode van rQNestin34.5v.2 longitudinale injecties.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, significante actieve lever- of nierziekte, een actieve infectie die systemische therapie vereist, behoefte aan continue systemische antistolling die niet kan worden gestopt of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bepaalde tumorgroottes en -locaties zijn uitgesloten: deelnemers met een tumor ≤ 1 cm in de buurt van de ventrikels mogen deelnemen. Het studiemiddel (rQNestin34.5v.2) mag echter niet worden geïnjecteerd in een gebied dat zou kunnen leiden tot morsen in de ventrikels, ongeacht waar de tumor zich bevindt; Deelnemers van wie de initiële tumorgrootte, locatie en groeisnelheid door de behandelende neurochirurgen en de CAC worden geacht de tijdsperiode van verwachte longitudinale injecties met biopsieën niet te kunnen verdragen, die kan oplopen tot 15 dagen en zelfs tot 120 dagen . Deze categorie omvat tumoren die zich bevinden op: a) dominante en niet-dominante locaties dicht bij welsprekende cortices (sensorimotorische strip, spraak- en geheugencortices), b) diepe nucleaire structuren (caudate, putamen, thalamus), c) dicht bij corticospinale banen (gebaseerd op consensus van de Klinische Adviescommissie); Deelnemers met multifocale of multicentrische tumoren of tumoren die ontstaan ​​in de hersenstam of het ruggenmerg of diffuse leptomeningeale ziekte.
• Heeft binnen zes maanden na registratie systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan naast systemische corticosteroïden (zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine enz.).
• Heeft anti-VEGF- of anti-VEGFR-gerichte middelen gekregen (bijv. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, enz.)
• Heeft een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na registratie.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Heeft gastro-intestinale bloedingen of een andere bloeding/bloeding CTCAE Graad > 3 binnen 6 maanden na registratie.
• Vereist systemische antistolling die niet kan worden stopgezet voor elke intraoperatieve en perioperatieve biopsieperiode.