Исследование лечения рецидивирующей злокачественной глиомы с помощью rQNestin34.5v.2 (rQNestin)

Критерии включения:

• Замороженная биопсия соответствовала глиоме невропатологом во время первой операции в этом продольном исследовании. Подтверждение биопсией глиомы или инфильтративной глиомы во время операции будет приемлемым, при условии, что субъект ранее имел патологическое подтверждение глиомы IDH дикого типа. Пациенты с реактивными изменениями, глиозом или только нормальной мозговой тканью, без признаков глиомы только во время начальной хирургической операции не будут получать исследуемую терапию rQNestin34.5v.2 и будут заменены. Подтверждение глиомы при последующих нейрохирургических процедурах после первоначальной операции не требуется.
• Участники должны иметь предварительный диагноз IDH глиальной опухоли дикого типа, включая GBM, анапластическую астроцитому 3 степени или олигодендроглиому или или астроцитому степени 2 с генетическими особенностями, соответствующими GBM, что подтверждено невропатологом или предыдущим отчетом о местной патологии. Обозначение IDH дикого типа может быть основано на отрицательной иммуногистохимии (мутация IDH1 R132H) или секвенировании следующего поколения для пациентов с опухолью степени 4 и отрицательном секвенировании следующего поколения для пациентов с опухолями степени 2 или 3. Пациенты с отрицательным результатом иммуногистохимического исследования на IDH1 R132H, у которых выявлена ​​альтернативная мутация IDH1 или 2, также не подходят.
• Предшествующая дистанционная лучевая терапия ≥ 5000 сГр, доставленная к опухоли по крайней мере за 4 недели до регистрации OHRS. Участники старше 70 лет, которые в анамнезе проходили гипофракционированную дистанционную лучевую терапию, также будут размещены в соответствии с рекомендациями NCCN.
• Предшествующая химиотерапия темозоломидом проводилась одновременно с дистанционной лучевой терапией и после нее в соответствии с текущими стандартами лечения. Тем не менее, темозоломид не требуется назначать одновременно или после облучения, если у пациента был неметилированный промотор MGMT. С момента последней дозы темозоломида и первой дозы rQNestin34.5v.2 должно пройти не менее 23 дней.
• Для использования другого исследуемого лекарственного средства или другого противоопухолевого лечения должны пройти следующие периоды времени с прогнозируемого начала запланированного исследуемого лечения: 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) для любого исследуемого агента; 4 недели после цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для TMZ; 6 недель после последней дозы для нитрозомочевины); 12 недель после завершения предшествующей лучевой терапии; 6 недель после лечения антителами; 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов; 1 день от NOVO-TTF (Optune®) или предшествующей противораковой вакцинации
• Первичное рецидивирующее или остаточное гадолиниево-усиливающее поражение, подлежащее лечению, должно быть не менее 1,0 см в диаметре и меньше или равно 2 см в наибольшем максимальном диаметре, как определено с помощью МРТ. Первоначально леченное поражение должно быть расположено в не красноречивой коре, определяемой как недоминантная височная, лобная или затылочная доля. Если локализуется в доминантной коре, поражение должно быть в затылочной доле. При поражениях в доминантных или недоминантных долях следует судить о том, что субъект сможет переносить многократные инъекции и биопсии на основании достаточного расстояния от усиливающего края и красноречивой коры, определяемой как речевая (доминирующая средне-задняя височная доля). , теменная доля и лобная доля: зона Брока), память (гиппокамп и мезиальная доминантная височная доля) или сенсомоторная кора. Последующие инъекции (инъекции на 15-й, 30-й, 60-й, 90-й, 120-й день) не будут подвергаться ограничениям исходно обработанного поражения, описанным выше.
• Нормальная гематологическая функция, функция почек и печени, как определено ниже, перед первой инъекцией: АЧН ≥ 1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, ПВ или АЧТВ 9,0 г/дл, общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 верхнего нормального установленного предела, АСТ(SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы в учреждении и креатинин сыворотки ≤ 1,5 верхней границы нормы в учреждении ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м^2 для участников с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Оценка эффективности Карновского ≥70.
• Возраст ≥ 18 лет;
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия;
• Воздействие rQNestin34.5v.2 и циклофосфамида на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что цитотоксические и иммуномодулирующие средства, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание). до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, включая 3 месяца после исследования. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования и в течение всего периода участия в исследовании, включая 3 месяца после исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов после регистрации в исследовании.
• Не принимать дексаметазон как минимум за 14 дней до первой прививки rQNestin34.5v.2. К участию допускаются пациенты, получающие физиологические дозы кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.
• Возможность пройти МРТ с контрастом;
• Иметь остаточную опухоль или быть при первом или втором рецидиве. Примечание. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. лучевой терапии ± химиотерапии). Для участников, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом. Остаточная опухоль определяется как опухоль с усилением контраста, которая присутствует после первоначальной операции, облучения и химиотерапии.
• Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (исключения включают, помимо прочего, алопецию, лабораторные показатели, не указанные в критериях включения, и лимфопению, которая часто встречается после терапии темозоломидом).

Критерий исключения:

Участники, у которых до начала исследуемого лечения проявляются какие-либо из следующих состояний, не будут допущены к участию в этом исследовании:

• Системное злокачественное новообразование в анамнезе, требующее или предположительно требующее более хирургического лечения в течение последних 24 месяцев.
• Известные хронические инфекции ВИЧ, гепатита В или С; участники с разрешенным гепатитом А в анамнезе могут быть включены в исследование.
• Участники с активной вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией, которым требуется одновременная противовирусная терапия или антибиотики.
• Субъекты с активной инфекцией ВПГ-1, получающие текущую терапию валацикловиром, ацикловиром или ганцикловиром, должны прекратить лечение любым из этих препаратов по крайней мере за 7 дней до операции.
• Активные, известные или подозреваемые иммуносупрессивные заболевания, такие как синдромы приобретенного или врожденного иммунодефицита и аутоиммунные заболевания.
• Неприемлемый риск анестезии
• Беременные или кормящие женщины, кормящие грудью.
• Участники, которые получают другие исследуемые агенты или иммунотерапевтические агенты в период продольных инъекций rQNestin34.5v.2.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, серьезное активное заболевание печени или почек, активную инфекцию, требующую системной терапии, необходимость постоянной системной антикоагулянтной терапии, которую невозможно остановить или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Опухоли определенных размеров и локализаций являются исключением: участники с опухолью ≤ 1 см в непосредственной близости от желудочков будут допущены к участию. Однако исследуемый агент (rQNestin34.5v.2) нельзя вводить в какие-либо области, которые могут привести к попаданию в желудочки, независимо от того, где расположена опухоль; Участники, чей первоначальный размер опухоли, расположение и скорость роста, по мнению лечащих нейрохирургов и CAC, не могут выдержать период времени ожидаемых продольных инъекций с биопсией, который может составлять от 15 до 120 дней. . К этой категории относятся опухоли, расположенные в: а) доминирующих и недоминантных местах вблизи красноречивой коры (сенсомоторная полоса, кора речи и памяти), б) глубоких ядерных структурах (хвостатое тело, скорлупа, таламус), в) непосредственной близости от корково-спинномозговых путей. (на основе консенсуса Клинического консультативного комитета); Участники с многоочаговыми или многоочаговыми опухолями или опухолями, возникающими в стволе или спинном мозге, или диффузным лептоменингеальным заболеванием.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов (таких как метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.) в течение шести месяцев после регистрации.
• Получал таргетные препараты против VEGF или против VEGFR (например, бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL-184, сунитиниб и др.)
• Имеет в анамнезе известную коагулопатию, которая увеличивает риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 12 месяцев после регистрации.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение степени CTCAE > 3 в течение 6 месяцев после регистрации.
• Требуется системная антикоагулянтная терапия, которую нельзя прекращать на каждый период интраоперационной и периоперационной биопсии.