高强度阿托伐他汀治疗动静脉内瘘失败 (HAFF)：一项可行性试点研究 (HAFF)

研究背景和目的。 大约 30-50% 的新创建的动静脉瘘 (AVF) 从未独立成熟以支持血液透析，导致进行补救干预或放弃瘘管并创建新的透析通路。 因此，失败的 AVF 与发病率、死亡率和医疗保健支出的增加有关。

只有两项已发表的研究评估了他汀类药物对 AVF 原发性失败的影响，结果截然不同。 皮索尼等人。通过对 317 名患者的回顾性分析并将所有他汀类药物合并为一个药物类别，得出结论认为他汀类药物并未改善 AVF 成熟。 不幸的是，这种方法忽略了不同药物对 AVF 重塑的潜在多效性影响。 克服 Pisoni 等人研究的局限性，研究人员最近发表了一份手稿，通过对 535 名患者的回顾性分析，评估了三种不同他汀类药物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀）对 AVF 结果的益处。 在与迈阿密大学合作完成的这项工作中，研究人员发现阿托伐他汀可显着降低 AVF 原发性失败的风险（76%，优势比 [OR] 0.18，p=0.005）。 在这个队列中，没有其他他汀类药物显着改善 AVF 成熟。 有趣的是，这项研究表明，阿托伐他汀对一期 AVF 特别有益（降低 96% 的风险，OR 0.03，p=0.005），并且较高剂量的药物与较低的一期瘘管原发性失败率相关。 同一组进行的另外两项研究，一项前瞻性和另一项回顾性研究也支持这一发现，表明在瘘管形成之前使用他汀类药物有利于 AVF 的独立存活。

与其他他汀类药物相比，阿托伐他汀具有独特的物理化学和药代动力学特征。 这些特性可以解释阿托伐他汀在研究者研究中的不同多效性作用，以及为什么它在改善 AVF 后血管重塑方面优于同类药物。

基于上述发现，研究人员提出了一项试点临床试验，以评估一项涉及在 AMC 接受 AVF 手术的 ESRD 患者的研究的可行性。 事实上，研究人员的长期目标是实现一项大型多中心 II 期随机对照试验 (RCT)，以测试阿托伐他汀作为一种安全且廉价的治疗干预措施对减少 AVF 原发性衰竭的疗效。

目前的提案将按照以下具体目标 (SA) 中提出的方式实施：评估在奥尔巴尼医学院对服用阿托伐他汀并接受 AVF 手术的患者进行随机对照试验的可行性。

本研究的主要结果将是我们招募患者并在手术后通过标准临床和实验室测试对接受该程序的 ESRD 患者进行为期 6 周的随访的能力。 该试点研究将有助于评估重要的可行性方面，例如资格标准的适当性、患者招募和保留率、依从性、人员和地点的能力（包括设施和研究协调员、药剂师、护士等的可用性和准备情况）并记录任何不良事件。

次要终点将是瘘管形成后 6 周的直径和 AVF 血流量的超声 (US) 测量值。 6 周时的直径和血流量已被证明对 AVF 成熟具有预测价值，并且拥有此信息有助于在获得拟议干预措施的方差估计后更好地评估未来主要试验的样本量。 这些信息将有助于减少未来的学习时间和费用。

研究设计 招募。 计划接受 AVF 创建的患者将在手术前大约一个月由奥尔巴尼医学院的参与外科医生进行评估。 将通过多普勒超声进行术前血管评估，并审查患者的图表以获取与手术或拟议干预相关的其他相关信息。 PI 和/或血管外科医生以及临床研究协调员 (CRC) 将联系潜在的候选人以参加这项研究。 如果受试者同意并获得知情同意，将采集血液用于基线肝功能测试 (LFT)、C 反应蛋白 (CRP)、肌酸磷酸激酶 (CPK) 和血脂谱，并将患者的临床信息输入Qualtrics（临床研究管理软件）。 如果基线血液面板的结果不保证排除，并且符合资格标准，将联系患者，他们将接受研究药物和他们应该开始治疗的日期（手术前 2 周）。 将通知患者的主治医生，并且将在患者的电子记录中输入一条注释以告知他/她参与研究。 在开始治疗的前一天，患者会被叫来提醒。 研究人员的目标是招募 50 名患者，他们将随机接受阿托伐他汀（40 毫克，每日一次）或安慰剂治疗。 活性药物和匹配的安慰剂将由立普妥的原始生产商和所有者辉瑞公司（纽约州纽约市）合成。 为确保结果不会出现偏差，参与者和研究人员都不知道哪个患者属于安慰剂组，也不知道哪个患者属于他汀类药物组。 每位患者将参加为期八周的研究。 这项研究将在不超过 2 年的时间内完成。

知情同意书 (ICF)。 研究人员将遵循 AMC 机构审查委员会和美国卫生部和人类研究办公室保护指南。 将从奥尔巴尼医学院的血液透析和慢性肾病人群中招募受试者进行这项研究。 所有患者都将接受相同标准的护理，无论他们是否参与、依从或保留研究。 受试者可以随意退出研究。

样本大小和统计考虑。 此可行性试点试验侧重于现场和研究者级别，不需要提供功率计算。 但是，必须在未来 II 期试验的背景下看待这项研究，因为试验规模会影响主要试验和试验试验的总样本量。 Whitehead 等人选择了每组 25 名患者（总共 50 名患者）的试验样本量，如果观察到中等实验效应量，它可以为研究人员提供额外的优势来计算我们的次要终点的标准化方差。

跟进。 PI 和 CRC 将对患者进行随访。 AVF 手术当天，将采访患者以评估依从性和不良事件。 如果患者报告有明显的副作用，她/他将被要求停止治疗并进行最终血液检测（LFT、CRP、CPK 和血脂）。 否则，将提醒患者继续治疗，直到他们在手术后 2-3 周（治疗开始后 5-6 周）与血管外科医生进行下一次随访预约；何时将按照美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 监测已开始他汀类药物治疗患者的指南进行 LFT。 如果在最终评估之前出现任何手术并发症，这些并发症将被记录下来并进行相应处理，并且将停止研究治疗。 最终评估日（干预开始后 8 周），将评估依从性以及通过多普勒超声和听诊评估 AVF 状态；将记录次要终点（AVF 直径和血流量），并按照基线时的方式绘制最终实验室面板。 其他结果将包括脂质谱、LFT 和 CRP 相对于基线的变化；不利影响的频率；以及研究各组的患者依从性和保留率。

对象人群。 研究人员将招募 50 名年龄超过 18 岁且患有第 4 或 5 期 CKD 的受试者，计划在奥尔巴尼医学院的诊所进行 AVF 创建。 AMC 在为代表性不足的少数族裔提供医疗服务方面有着悠久的历史。 在研究人员之前的研究中，女性占研究人群的 45%，其中 30% 是黑人，10% 是西班牙裔，5% 是其他少数民族（亚洲人、美洲原住民等）。 调查人员预计当前提案中女性和少数民族的参与率相似。 据报道，女性 AVF 成熟率失败率增加，因此，她们可能会从拟议的干预措施中获益更多。 总的来说，研究人员的目的不是在本研究中招募来自特定种族或种族群体的患者。

数据分析。 分析将在所有患者完成研究后由参与的生物统计学家、PI 或其他研究人员在他们的监督下进行。 除了基线和后续实验室测试外，还将收集患者的相关临床信息，包括年龄、性别、种族、既往血管通路和手术史、同时用药和合并症。 除了实验室值和年龄等数值变量外，所有其他临床变量都将注释为二进制。 在研究结束时，将比较两个治疗组的患者特征以确保它们的等效性。 研究数据将按照推荐的意向性治疗方案进行分析，其中所有入组患者均在观察期结束时计算在内。 如果基线特征的差异没有统计学意义 (p<0.05)，则将使用 Fisher 精确检验来比较研究组之间的 AVF 血流量和直径。 另一方面，如果在一个或多个相关基线变量中检测到显着差异，将使用逻辑回归分析来调整基线协变量对次要终点的影响。 还将对所有患者和不同的亚群进行依从性、保留率和不良反应的评估。 如果发现合规性是一个问题，将考虑使用按协议方法对端点进行分析。 SAS 统计软件包 9.2 版（卡里，北卡罗来纳州）将用于所有统计分析。

风险。 阿托伐他汀具有公认的安全性和不良反应特征，并已用于血液透析人群的不同适应症。 参加该试验的慢性肾脏病参与者心血管事件的风险升高，虽然只有在参加前的最后 6 个月内未使用他汀类药物或未使用他汀类药物的患者才有资格参加，但这些患者中的许多人可能已经患有他汀类药物治疗的指征。 为了尽量减少潜在不良反应的发生，研究人员将在入组前仔细评估研究的潜在候选人，并将遵循 2013 ACC/AHA 血液胆固醇指南的建议。 研究人员将在基线、治疗开始后 5-6 周以及治疗 8 周的最后随访时进行空腹血脂、肝转氨酶水平、CRP 和 CPK。 除了静脉切开术和手术相关并发症外，本研究中将要进行的手术没有其他风险。

好处。 本研究中阿托伐他汀的巨大潜在益处是减少治疗组的原发性 AVF 衰竭。 从这项试点研究中获得的知识将至关重要，并可能导致 II 期试验，该试验将为使用广泛可用的药物有效治疗 AVF 原发性衰竭铺平道路。