Høyintensitets Atorvastatin for arteriovenøs fistelsvikt (HAFF): En gjennomførbarhetspilotstudie (HAFF)

STUDIE BAKGRUNN OG FORMÅL. Omtrent 30-50 % av nyopprettede arteriovenøse fistler (AVF) modnes aldri uavhengig for å støtte hemodialyse, noe som fører til bergingsintervensjoner eller forlatelse av fistelen og opprettelse av en ny dialysetilgang. Mislykkede AVF er dermed assosiert med økt sykelighet, dødelighet og helseutgifter.

Kun to publiserte studier har vurdert effekten av statiner på AVF primærsvikt, med kontrasterende resultater. Pisoni et al. konkluderte med at statiner ikke forbedret AVF-modning, ved å bruke en retrospektiv analyse av 317 pasienter og slå alle statiner sammen som en medikamentklasse. Dessverre overser denne tilnærmingen de potensielle pleiotropiske effektene av forskjellige medikamenter på AVF-remodellering. For å overvinne begrensningene i Pisoni et al.s studie publiserte etterforskerne nylig et manuskript som evaluerte fordelene med tre forskjellige statiner (atorvastatin, rosuvastatin og simvastatin) på AVF-utfall ved å bruke en retrospektiv analyse av 535 pasienter. I dette arbeidet gjort i samarbeid med University of Miami, fant etterforskerne en svært statistisk signifikant risikoreduksjon (76 %, oddsratio [OR] 0,18, p=0,005) av AVF primær svikt av atorvastatin. Ingen andre statiner forbedret AVF-modningen signifikant i denne kohorten. Interessant nok viste denne studien at atorvastatin er spesielt gunstig for ett-trinns AVF (96 % risikoreduksjon, OR 0,03, p=0,005) og at høyere doser av stoffet er assosiert med lavere forekomst av primærsvikt i ett-trinns fistler. Ytterligere to studier utført av samme gruppe, en prospektiv og en annen retrospektiv, støtter også dette funnet som indikerer at bruk av statiner før fisteloppretting er gunstig for den uassisterte overlevelsen av AVF.

Sammenlignet med andre statiner har atorvastatin en særegen fysisk-kjemisk og farmakokinetisk profil. Disse egenskapene kan forklare den differensielle pleiotropiske virkningen av atorvastatin i etterforskernes studie, og hvorfor det er overlegent sine kolleger når det gjelder å forbedre vaskulær remodellering etter AVF-oppretting.

Basert på funnene ovenfor, foreslår etterforskerne en klinisk pilotforsøk for å evaluere gjennomførbarheten av en studie som involverer ESRD-pasienter som gjennomgår AVF-kirurgi ved AMC. Faktisk er etterforskernes langsiktige mål realiseringen av en stor multisenter fase II randomisert kontrollert studie (RCT) for å teste effekten av atorvastatin som en sikker og rimelig terapeutisk intervensjon for reduksjon av AVF primær svikt.

Det foreliggende forslaget vil bli implementert som presentert i følgende spesifikke mål (SA): Evaluere gjennomførbarheten av å utføre en RCT med pasienter som tar atorvastatin og gjennomgår AVF-kirurgi ved Albany Medical College.

Det primære resultatet i denne studien vil være vår evne til å rekruttere pasientene og følge dem opp etter operasjon i 6 uker gjennom standard kliniske og laboratorieprøver for ESRD-pasienter som gjennomgår denne prosedyren. Denne pilotstudien vil bidra til å evaluere viktige gjennomførbarhetsaspekter som hensiktsmessigheten av kvalifikasjonskriteriene, pasientrekruttering og oppbevaring, etterlevelse, kompetansen til personell og stedet (som inkluderer tilgjengelighet og beredskap av fasiliteter og studiekoordinatorer, farmasøyter, sykepleiere og andre) og også for å dokumentere eventuelle uønskede hendelser.

De sekundære endepunktene vil være ultrasonografiske (US) målinger av diameter og AVF-blodstrøm 6 uker etter fisteloppretting. Diameter og blodstrøm etter 6 uker har vist seg å være av verdi som prediktorer for AVF-modning, og å ha denne informasjonen er nyttig for å bedre vurdere prøvestørrelsen for fremtidige hovedforsøk etter å ha oppnådd variansestimeringen av foreslått intervensjon. Denne informasjonen vil bidra til å kutte studietid og utgifter i fremtiden.

STUDIEDESIGN Påmelding. Pasienter som er planlagt å gjennomgå AVF-oppretting vil bli evaluert av deltakende kirurger ved Albany Medical College omtrent en måned før operasjonen. Preoperativ vaskulær vurdering vil bli utført med doppler-ultralyd, og pasientens diagram vil bli gjennomgått for ytterligere relevant informasjon som er relevant for operasjonen eller den foreslåtte intervensjonen. Potensielle kandidater vil bli kontaktet av PI og/eller vaskulære kirurger, og klinisk forskningskoordinator (CRC) for å melde seg på denne studien. Hvis forsøkspersonen samtykker i at informert samtykke innhentes, vil blod bli samlet inn for en baseline levertestfunksjon (LFT), C-reaktivt protein (CRP), kreatinfosfokinase (CPK) og lipidprofil, og pasientens kliniske informasjon vil bli lagt inn i Qualtrics (programvare for styring av klinisk forskning). Hvis resultatene fra baseline-blodpanelet ikke garanterer en eksklusjon, og kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, vil pasientene bli kontaktet og de vil motta studiemedisinen og datoen de bør starte behandlingen (2 uker før operasjonen). Pasientens primærlege vil bli varslet og det vil bli lagt inn et notat i pasientens elektroniske journal for å informere om hans/hennes deltakelse i studien. Dagen før behandlingsstart vil pasientene bli oppringt som en påminnelse. Etterforskernes mål er å registrere femti pasienter, som vil bli randomisert til å motta enten atorvastatin (40 mg, én gang daglig) eller placebo. Det aktive stoffet og matchende placebo vil bli sammensatt av Pfizer Inc. (New York, NY), den opprinnelige produsenten og eieren av Lipitor. For å sikre at resultatene ikke blir partiske, vil verken deltakerne eller forskerne vite hvilken pasient som tilhører placebogruppen, eller statingruppen. Hver pasient vil delta i studien i åtte uker. Denne studien vil bli fullført om ikke mer enn 2 år.

INFORMERT SAMTYKKE (ICF). Etterforskerne vil følge retningslinjene for beskyttelse fra AMC Institutional Review Board og US Department of Health & Office for Human Research. Forsøkspersoner vil bli rekruttert til denne studien fra populasjonene for hemodialyse og kroniske nyresykdommer ved Albany Medical College. Alle pasienter vil motta den samme standarden for omsorg uavhengig av deres påmelding, etterlevelse eller oppbevaring i studien. Forsøkspersoner vil stå fritt til å trekke seg fra studiet etter eget ønske.

PRØVESTØRRELSE og STATISTISKE hensyn. Denne gjennomførbarhetpilotforsøket er fokusert på steds- og etterforskernivå, og det er ikke påkrevd å gi effektberegning. Imidlertid må denne studien ses i sammenheng med den fremtidige fase II-studien som bør resultere fra den, ettersom størrelsen på pilotforsøket kan påvirke den totale prøvestørrelsen på tvers av både hoved- og pilotstudiene kombinert. Prøveprøvestørrelsen på 25 pasienter per arm (50 pasienter totalt) ble valgt i henhold til Whitehead et al., og det kan gi etterforskere den ekstra fordelen med å beregne den standardiserte variansen til våre sekundære endepunkter hvis en middels eksperimentell effektstørrelse observeres.

FØLGE OPP. Oppfølging av pasienter vil bli utført av PI samt CRC. Dagen for AVF-operasjonen vil pasienter bli intervjuet for å vurdere etterlevelse og uønskede hendelser. Hvis en pasient rapporterer betydelige bivirkninger, vil hun/han bli bedt om å avbryte behandlingen og det siste blodpanelet vil bli bestilt (LFT, CRP, CPK og lipider). Ellers vil pasientene bli påminnet om å fortsette med behandlingen til neste oppfølgingsavtale med karkirurgen 2-3 uker etter operasjonen (5-6 uker etter behandlingsstart); når en LFT vil bli utført i henhold til American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) retningslinjer for overvåking av pasienter som har begynt med statinbehandling. Hvis det oppstår kirurgiske komplikasjoner før den endelige evalueringen, vil disse bli registrert og behandlet deretter, og studiebehandlingen vil bli avbrutt. Dagen for den endelige evalueringen (8 uker etter igangsetting av intervensjon), vil compliance bli evaluert, samt AVF-status vil bli vurdert ved doppler ultralyd og auskultasjon; de sekundære endepunktene vil bli registrert (AVF-diameter og blodstrøm) og et siste laboratoriepanel vil bli tegnet som gjort ved baseline. Ytterligere utfall vil inkludere endringer i lipidprofiler, LFTs og CRP fra baseline; hyppigheten av uønskede effekter; så vel som pasientens etterlevelse og retensjonsrater i hver arm av studien.

FAGBEFOLKNING. Etterforskere vil registrere femti forsøkspersoner i alderen over 18 år med stadium 4 eller 5 CKD planlagt å gjennomgå AVF-oppretting fra klinikken ved Albany Medical College. AMC har en lang historie med å gi medisinsk behandling til underrepresenterte minoriteter. I etterforskernes tidligere studier utgjorde kvinner 45 % av studiepopulasjonen, 30 % var svarte, 10 % var latinamerikanske og 5 % andre minoritetsraser (asiatiske, indianere, etc.). Etterforskere forventer lignende inkluderingsgrader for kvinner og minoriteter i det nåværende forslaget. Det har blitt rapportert en økt AVF-modningshastighetssvikt hos kvinner, derfor kan de potensielt ha mer nytte av den foreslåtte intervensjonen. Totalt sett tar etterforskerne ikke sikte på å rekruttere pasienter fra en spesifikk etnisk eller rasegruppe i denne studien.

DATAANALYSE. Analyser vil bli utført etter at alle pasienter har fullført studien av den deltakende biostatistikeren, PI eller andre studieforskere under deres veiledning. I tillegg til baseline- og oppfølgingslaboratorietester, vil relevant klinisk informasjon samles inn fra pasienter, inkludert alder, kjønn, etnisitet, tidligere vaskulær tilgang og kirurgisk historie, samtidige medisiner og komorbiditeter. Med unntak av numeriske variabler som laboratorieverdier og alder, vil alle andre kliniske variabler merkes som binære. Ved avslutningen av studien vil pasientkarakteristikkene til begge behandlingsarmene bli sammenlignet for å sikre at de er likeverdige. Studiedataene vil bli analysert i henhold til den anbefalte intensjon-å-behandle-protokollen, der alle påmeldte pasienter blir gjort rede for ved slutten av observasjonsperioden. Hvis forskjeller i grunnlinjekarakteristikker ikke er statistisk signifikante (p<0,05), vil en Fishers eksakte test bli brukt for å sammenligne AVF-blodstrøm og diameter mellom studiearmene. På den annen side, hvis det oppdages signifikante forskjeller i en eller flere relevante grunnlinjevariabler, vil logistiske regresjonsanalyser bli brukt for å justere for effekten av basislinjekovariabler på de sekundære endepunktene. En evaluering av etterlevelse, retensjonsrater og uønskede effekter vil også bli utført for alle pasientene og de distinkte underpopulasjonene. Hvis samsvar viser seg å være et problem, vil analysen av endepunkter ved hjelp av en per-protokoll-tilnærming bli vurdert. SAS statistiske programvarepakke, versjon 9.2 (Cary, NC), vil bli brukt for alle statistiske analyser.

RISIKO. Atorvastatin har en veletablert sikkerhets- og bivirkningsprofil og brukes allerede i hemodialysepopulasjonen for ulike indikasjoner. Deltakere med kronisk nyresykdom som er registrert i denne studien har forhøyet risiko for kardiovaskulære hendelser, og selv om bare statin-naive pasienter eller statinfrie i de siste 6 månedene før påmelding vil være kvalifisert til å delta, er det sannsynlig at mange av disse pasientene allerede har en indikasjon for statinbehandling. For å minimere forekomsten av potensielle bivirkninger, vil etterforskerne nøye evaluere de potensielle kandidatene for studien før registreringen og følge anbefalingene fra ACC/AHA for blodkolesterol i 2013. Undersøkerne vil gjøre fastende lipidpanel, levertransaminasenivåer, CRP og CPK ved baseline, 5-6 uker etter behandlingsstart, og ved den siste oppfølgingen ved 8 ukers behandling. Det er ingen ytterligere risiko forbundet med prosedyrene som skal utføres i denne studien annet enn flebotomi og kirurgirelaterte komplikasjoner.

FORDELER. Den store potensielle fordelen med Atorvastatin i denne studien er å redusere primær AVF-svikt i den behandlede gruppen. Kunnskap innhentet fra denne pilotstudien vil være av største betydning og kan føre til en fase II-studie som vil bane vei mot en effektiv behandling av AVF primær svikt med en allment tilgjengelig medisin.