Korkean intensiteetin atorvastatiini valtimo-laskimofistelihäiriön (HAFF) hoitoon: toteutettavuuspilottitutkimus (HAFF)

OPINTOJEN TAUSTA JA TARKOITUS. Noin 30–50 % äskettäin syntyneistä arteriovenoosifisteleistä (AVF) ei koskaan kypsy itsenäisesti tukemaan hemodialyysiä, mikä johtaa pelastustoimenpiteisiin tai fistelin hylkäämiseen ja uuden dialyysin luomiseen. Epäonnistuneet AVF:t liittyvät siten lisääntyneeseen sairastumiseen, kuolleisuuteen ja terveydenhuoltomenoihin.

Vain kahdessa julkaistussa tutkimuksessa on arvioitu statiinien vaikutusta AVF:n primaariseen epäonnistumiseen, ja tulokset ovat ristiriitaisia. Pisoni et ai. päätteli, että statiinit eivät parantaneet AVF:n kypsymistä käyttämällä 317 potilaan retrospektiivistä analyysiä ja yhdistämällä kaikki statiinit yhteen lääkeluokkana. Valitettavasti tämä lähestymistapa jättää huomioimatta erilaisten lääkkeiden mahdolliset pleiotrooppiset vaikutukset AVF:n uusiutumiseen. Ylittäessään Pisonin et al.:n tutkimuksen rajoitukset tutkijat julkaisivat äskettäin käsikirjoituksen, jossa arvioitiin kolmen eri statiinin (atorvastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini) hyötyjä AVF-tuloksissa käyttäen retrospektiivistä 535 potilaan analyysiä. Tässä yhteistyössä Miamin yliopiston kanssa tehdyssä työssä tutkijat havaitsivat erittäin tilastollisesti merkitsevän riskin pienenemisen (76 %, todennäköisyyssuhde [OR] 0,18, p = 0,005) atorvastatiinin aiheuttaman primaarisen AVF:n epäonnistumisen. Mikään muu statiini ei parantanut merkittävästi AVF:n kypsymistä tässä kohortissa. Mielenkiintoista on, että tämä tutkimus osoitti, että atorvastatiini on erityisen hyödyllinen yksivaiheisessa AVF:ssä (96 %:n riskin vähennys, OR 0,03, p = 0,005) ja että suuremmat lääkkeen annokset liittyvät pienempiin primaaristen epäonnistumisten määrään yksivaiheisissa fistelissä. Kaksi muuta saman ryhmän tekemää tutkimusta, prospektiivinen ja toinen retrospektiivinen, tukevat myös tätä havaintoa, jotka osoittavat, että statiinien käyttö ennen fistelin luomista on hyödyllistä AVF:n avustettavalle selviytymiselle.

Muihin statiineihin verrattuna atorvastatiinilla on erottuva fysikaalis-kemiallinen ja farmakokineettinen profiili. Nämä ominaisuudet voisivat selittää atorvastatiinin erilaisen pleiotrooppisen vaikutuksen tutkijoiden tutkimuksessa ja sen, miksi se on vastineitaan parempi verisuonten uudelleenmuodostumisen parantamisessa AVF:n luomisen jälkeen.

Yllä olevien havaintojen perusteella tutkijat ehdottavat kliinistä pilottitutkimusta arvioidakseen tutkimuksen toteutettavuutta ESRD-potilailla, joille tehdään AVF-leikkaus AMC:ssä. Tutkijoiden pitkän aikavälin tavoitteena on todellakin toteuttaa suuri monikeskusvaiheen II satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), jolla testataan atorvastatiinin tehokkuutta turvallisena ja edullisena terapeuttisena toimenpiteenä AVF:n primaarisen epäonnistumisen vähentämisessä.

Tämä ehdotus toteutetaan esitetyllä tavalla seuraavassa erityistavoitteessa (SA): Arvioi mahdollisuutta suorittaa RCT potilailla, jotka käyttävät atorvastatiinia ja joutuvat AVF-leikkaukseen Albany Medical Collegessa.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on kykymme rekrytoida potilaita ja seurata heitä leikkauksen jälkeen 6 viikon ajan standardinmukaisten kliinisten ja laboratoriotestien kautta ESRD-potilaille, joille tämä toimenpide suoritetaan. Tämä pilottitutkimus auttaa arvioimaan tärkeitä toteutettavuusnäkökohtia, kuten kelpoisuuskriteerien asianmukaisuutta, potilaiden rekrytointi- ja hoitotasoa, vaatimustenmukaisuutta, henkilöstön ja paikan pätevyyttä (mukaan lukien tilojen saatavuus ja valmius sekä tutkimuskoordinaattorit, farmaseutit, sairaanhoitajat ja muut). ja myös dokumentoida kaikki haittatapahtumat.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat halkaisijan ja AVF-verenvirtauksen ultraäänimittaukset (US) 6 viikkoa fistelin luomisen jälkeen. Halkaisijan ja verenvirtauksen 6 viikon kohdalla on osoitettu olevan arvokkaita AVF:n kypsymisen ennustajina, ja näiden tietojen saaminen on hyödyllistä arvioitaessa paremmin otoskokoa tulevia pääkokeita varten ehdotetun toimenpiteen varianssiarvion saamisen jälkeen. Nämä tiedot auttavat vähentämään opiskeluaikaa ja -kuluja tulevaisuudessa.

OPPISUUNNITTELU Ilmoittautuminen. Osallistuvat kirurgit arvioivat Albany Medical Collegessa noin kuukautta ennen leikkausta potilaat, joille on määrä tehdä AVF. Leikkausta edeltävä verisuoniarviointi suoritetaan Doppler-ultraäänellä ja potilaan kaaviosta tarkastellaan lisätietoja leikkaukseen tai ehdotettuun toimenpiteeseen liittyvien olennaisten tietojen saamiseksi. Mahdollisia ehdokkaita lähestyvät PI- ja/tai verisuonikirurgit sekä kliinisen tutkimuksen koordinaattori (CRC), jotta he voivat ilmoittautua tähän tutkimukseen. Jos koehenkilö hyväksyy tietoon perustuvan suostumuksen hankinnan, verta kerätään maksan perustoiminnan (LFT), C-reaktiivisen proteiinin (CRP), kreatiinifosfokinaasin (CPK) ja lipidiprofiilin määrittämiseksi, ja potilaan kliiniset tiedot syötetään Qualtrics (kliinisen tutkimuksen hallintaohjelmisto). Jos lähtötason veripaneelin tulokset eivät oikeuta poissulkemista ja kelpoisuuskriteerit täyttyvät, potilaisiin otetaan yhteyttä ja he saavat tutkimuslääkityksen ja päivämäärän, jolloin heidän tulee aloittaa hoito (2 viikkoa ennen leikkausta). Potilaan ensisijaiselle lääkärille ilmoitetaan ja potilaan sähköiseen tietueeseen merkitään merkintä hänen osallistumisestaan ​​tutkimukseen. Hoidon aloittamista edeltävänä päivänä potilaille soitetaan muistutuksena. Tutkijoiden tavoitteena on ottaa mukaan viisikymmentä potilasta, jotka satunnaistetaan saamaan joko atorvastatiinia (40 mg, kerran päivässä) tai lumelääkettä. Aktiivista lääkettä ja vastaavaa lumelääkettä yhdistää Pfizer Inc. (New York, NY), Lipitorin alkuperäinen tuottaja ja omistaja. Jotta tulokset eivät olisi puolueellisia, osallistujat tai tutkijat eivät tiedä, mikä potilas kuuluu lumelääkeryhmään tai statiiniryhmään. Jokainen potilas osallistuu tutkimukseen kahdeksan viikon ajan. Tämä tutkimus valmistuu enintään 2 vuoden kuluttua.

ILMOITETTU SUOSTUMUS (ICF). Tutkijat noudattavat AMC Institutional Review Boardin ja Yhdysvaltain terveysministeriön ja ihmistutkimuksen viraston suojeluohjeita. Koehenkilöt rekrytoidaan tähän tutkimukseen Albany Medical Collegen hemodialyysipotilaista ja kroonista munuaissairauspopulaatioista. Kaikki potilaat saavat samantasoista hoitoa riippumatta siitä, ovatko he osallistuneet tutkimukseen, noudattavatko heitä tai osallistuvatko he tutkimukseen. Koehenkilöt voivat halutessaan vetäytyä tutkimuksesta.

NÄYTTEEN KOKO ja TILASTOJA koskevat näkökohdat. Tämä toteutettavuuden pilottikoe keskittyy paikan päällä ja tutkijatasolla, eikä sen tarvitse toimittaa teholaskentaa. Tämä tutkimus on kuitenkin nähtävä tulevan vaiheen II kokeen yhteydessä, jonka pitäisi olla tuloksena, koska pilottikokeilun koko voi vaikuttaa kokonaisotoskokoon sekä pää- että pilottikokeissa yhteensä. Kokeen otoskoko 25 potilasta käsiä kohti (yhteensä 50 potilasta) valittiin Whitehead et al.:n mukaan, ja se voisi antaa tutkijoille lisäedun sekundaaristen päätepisteidemme standardoidun varianssin laskemisesta, jos kokeellisen vaikutuksen koko on keskimääräinen.

SEURANTA. Potilaiden seurannan suorittaa PI sekä CRC. AVF-leikkauspäivänä potilaita haastatellaan hoitomyöntyvyyden ja haittatapahtumien arvioimiseksi. Jos potilas ilmoittaa merkittävistä sivuvaikutuksista, häntä pyydetään keskeyttämään hoito ja lopullinen veripaneeli (LFT, CRP, CPK ja lipidit) tilataan. Muussa tapauksessa potilaita muistutetaan jatkamaan hoitoa seuraavaan verisuonikirurgin seurantakäyntiin asti 2-3 viikkoa leikkauksen jälkeen (5-6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen); kun LFT tehdään American College of Cardiologists/American Heart Associationin (ACC/AHA) ohjeiden mukaisesti statiinihoidon aloittaneiden potilaiden seurannassa. Jos ennen lopullista arviointia ilmenee kirurgisia komplikaatioita, ne kirjataan ja hoidetaan vastaavasti ja tutkimushoito keskeytetään. Loppuarvioinnin päivänä (8 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen) sopivuus arvioidaan sekä AVF-tila arvioidaan Doppler-ultraäänellä ja auskultaatiolla; toissijaiset päätepisteet kirjataan (AVF:n halkaisija ja veren virtaus) ja lopullinen laboratoriopaneeli piirretään kuten lähtötilanteessa. Muita tuloksia ovat muutokset lipidiprofiileissa, LFT:ssä ja CRP:ssä lähtötasosta; haittavaikutusten esiintymistiheys; sekä potilaan myöntyvyys ja retentiosuhteet kussakin tutkimuksen haarassa.

AIHEET VÄESTÖ. Tutkijat rekisteröivät viisikymmentä yli 18-vuotiasta potilasta, joilla on vaiheen 4 tai 5 CKD, joille on määrä tehdä AVF-luonti Albany Medical Collegen klinikalta. AMC:llä on pitkä historia lääketieteellisen hoidon tarjoamisesta aliedustetuille vähemmistöille. Tutkijoiden aikaisemmissa tutkimuksissa naiset muodostivat 45 % tutkimusväestöstä, 30 % oli mustia, 10 % latinalaisamerikkalaisia ​​ja 5 % muita vähemmistöryhmiä (aasialaisia, intiaani jne.). Tutkijat odottavat naisten ja vähemmistöjen sisällyttämisen nykyiseen ehdotukseen samankaltaisen. On raportoitu lisääntyneen AVF-kypsymisasteen epäonnistumisen naisilla, joten he voisivat mahdollisesti hyötyä enemmän ehdotetusta interventiosta. Kaiken kaikkiaan tutkijat eivät pyri rekrytoimaan potilaita tietystä etnisestä tai roturyhmästä tässä tutkimuksessa.

TIETOJEN ANALYSOINTI. Analyysit suoritetaan kaikkien potilaiden suorittamisen jälkeen osallistuvan biostatistikon, PI:n tai muun heidän valvonnassaan olevan tutkimustutkijan toimesta. Perustason ja seurantalaboratoriotutkimusten lisäksi potilailta kerätään asiaankuuluvia kliinisiä tietoja, mukaan lukien ikä, sukupuoli, etninen tausta, aikaisempi verisuonet ja leikkaushistoria, samanaikaiset lääkkeet ja samanaikaiset sairaudet. Lukuun ottamatta numeerisia muuttujia, kuten laboratorioarvoja ja ikää, kaikki muut kliiniset muuttujat merkitään binäärisinä. Tutkimuksen päätteeksi molempien hoitoryhmien potilaan ominaisuuksia verrataan niiden vastaavuuden varmistamiseksi. Tutkimustiedot analysoidaan suositeltua hoitotarkoitusprotokollaa noudattaen, jossa kaikki mukana olevat potilaat huomioidaan tarkkailujakson lopussa. Jos erot lähtötilanteen ominaisuuksissa eivät ole tilastollisesti merkitseviä (p<0,05), käytetään Fisherin tarkkaa testiä AVF-verenvirtauksen ja halkaisijan vertaamiseen tutkimushaarojen välillä. Toisaalta, jos merkittäviä eroja havaitaan yhdessä tai useammassa relevantissa perusviivamuuttujassa, logistisia regressioanalyysejä käytetään mukauttamaan perusviivan komuuttujien vaikutusta toissijaisiin päätepisteisiin. Kaikille potilaille ja erillisille alapopulaatioille suoritetaan myös hoitomyöntyvyyden, pidättymisasteen ja haittavaikutusten arviointi. Jos vaatimustenmukaisuus todetaan ongelmalliseksi, päätepisteiden analysointia protokollakohtaista lähestymistapaa käyttäen harkitaan. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä käytetään SAS-tilastoohjelmistopakettia, versiota 9.2 (Cary, NC).

RISKIT. Atorvastatiinilla on vakiintunut turvallisuus- ja haittavaikutusprofiili, ja sitä käytetään jo hemodialyysipopulaatiossa eri käyttöaiheisiin. Tähän tutkimukseen osallistuneilla kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla on kohonnut sydän- ja verisuonitapahtumien riski, ja vaikka vain potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet statiineja tai jotka eivät ole saaneet statiinia viimeisen 6 kuukauden aikana ennen osallistumista, voivat osallistua, on todennäköistä, että monilla näistä potilaista on jo indikaatio statiinihoidolle. Mahdollisten haittavaikutusten esiintymisen minimoimiseksi tutkijat arvioivat huolellisesti mahdolliset ehdokkaat tutkimukseen ennen ilmoittautumista ja noudattavat vuoden 2013 ACC/AHA-veren kolesterolisuosituksia. Tutkijat tekevät paastolipidipaneelin, maksan transaminaasitasot, CRP:n ja CPK:n lähtötilanteessa, 5-6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen ja viimeisen seurannan 8 viikon hoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa suoritettaviin toimenpiteisiin ei liity muita riskejä kuin flebotomia ja leikkauksiin liittyvät komplikaatiot.

EDUT. Atorvastatiinin suuri mahdollinen hyöty tässä tutkimuksessa on primaarisen AVF:n epäonnistumisen vähentäminen hoidetussa ryhmässä. Tästä pilottitutkimuksesta saatu tieto on ensiarvoisen tärkeää ja saattaa johtaa vaiheen II tutkimukseen, joka tasoittaa tietä kohti AVF:n primaarisen vajaatoiminnan tehokasta hoitoa laajalti saatavilla olevalla lääkkeellä.