Atorvastatina ad alta intensità per insufficienza di fistole arterovenose (HAFF): uno studio pilota di fattibilità (HAFF)

CONTESTO E SCOPO DI STUDIO. Circa il 30-50% delle fistole artero-venose (FAV) di nuova creazione non maturano mai autonomamente per supportare l'emodialisi, portando a interventi di salvataggio o all'abbandono della fistola e alla creazione di un nuovo accesso alla dialisi. Gli AVF falliti sono quindi associati a un aumento della morbilità, della mortalità e delle spese sanitarie.

Solo due studi pubblicati hanno valutato l'effetto delle statine sull'insuccesso primario della FAV, con risultati contrastanti. Pissoni et al. hanno concluso che le statine non hanno migliorato la maturazione della FAV, utilizzando un'analisi retrospettiva di 317 pazienti e mettendo insieme tutte le statine come classe di farmaci. Sfortunatamente, questo approccio trascura i potenziali effetti pleiotropici di farmaci distinti sul rimodellamento AVF. Superando i limiti dello studio di Pisoni et al., i ricercatori hanno recentemente pubblicato un manoscritto che valuta i benefici di tre diverse statine (atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina) sugli esiti della FAV utilizzando un'analisi retrospettiva di 535 pazienti. In questo lavoro svolto in collaborazione con l'Università di Miami, i ricercatori hanno riscontrato una riduzione del rischio statisticamente significativa (76%, odds ratio [OR] 0,18, p=0,005) di fallimento primario della FAV da parte di atorvastatina. Nessun'altra statina ha migliorato significativamente la maturazione della FAV in questa coorte. È interessante notare che questo studio ha dimostrato che l'atorvastatina è particolarmente benefica per la FAV in una fase (riduzione del rischio del 96%, OR 0,03, p=0,005) e che dosi più elevate del farmaco sono associate a tassi inferiori di fallimento primario nelle fistole in una fase. Anche altri due studi condotti dallo stesso gruppo, uno prospettico e un altro retrospettivo, supportano questa scoperta indicando che l'uso di statine prima della creazione della fistola è benefico per la sopravvivenza non assistita della FAV.

Rispetto ad altre statine, l'atorvastatina ha un profilo fisico-chimico e farmacocinetico distintivo. Queste caratteristiche potrebbero spiegare l'azione pleiotropica differenziale dell'atorvastatina nello studio dei ricercatori e perché è superiore alle sue controparti nel migliorare il rimodellamento vascolare dopo la creazione di AVF.

Sulla base dei risultati di cui sopra, i ricercatori propongono uno studio clinico pilota per valutare la fattibilità di uno studio che coinvolga pazienti con ESRD sottoposti a chirurgia AVF presso AMC. In effetti, l'obiettivo a lungo termine dei ricercatori è la realizzazione di un ampio studio multicentrico randomizzato controllato (RCT) di Fase II per testare l'efficacia dell'atorvastatina come intervento terapeutico sicuro ed economico per la riduzione del fallimento primario della FAV.

La presente proposta sarà implementata come presentato nel seguente obiettivo specifico (SA): valutare la fattibilità dell'esecuzione di un RCT con pazienti che assumono atorvastatina e sottoposti a chirurgia AVF presso l'Albany Medical College.

L'esito primario in questo studio sarà la nostra capacità di reclutare i pazienti e seguirli dopo l'intervento chirurgico per 6 settimane attraverso i test clinici e di laboratorio standard per i pazienti con ESRD sottoposti a questa procedura. Questo studio pilota aiuterà a valutare importanti aspetti di fattibilità come l'adeguatezza dei criteri di ammissibilità, il reclutamento dei pazienti e i tassi di ritenzione, la conformità, la competenza del personale e del sito (che includono la disponibilità e la prontezza delle strutture e dei coordinatori dello studio, farmacisti, infermieri e altri) e anche per documentare qualsiasi evento avverso.

Gli endpoint secondari saranno le misurazioni ecografiche (US) del diametro e del flusso sanguigno AVF 6 settimane dopo la creazione della fistola. Il diametro e il flusso sanguigno a 6 settimane hanno dimostrato di essere utili come predittori della maturazione AVF e avere queste informazioni è utile per valutare meglio la dimensione del campione per futuri studi principali dopo aver ottenuto la stima della varianza dell'intervento proposto. Queste informazioni aiuteranno a ridurre i tempi e le spese di studio in futuro.

STUDIO PROGETTAZIONE Immatricolazione. I pazienti programmati per sottoporsi alla creazione di AVF saranno valutati dai chirurghi partecipanti presso l'Albany Medical College circa un mese prima dell'intervento. La valutazione vascolare preoperatoria verrà eseguita mediante ecografia Doppler e la cartella clinica del paziente verrà rivista per ulteriori informazioni pertinenti pertinenti all'intervento chirurgico o all'intervento proposto. I potenziali candidati saranno contattati dal PI e/o dai chirurghi vascolari e dal coordinatore della ricerca clinica (CRC) per iscriversi a questo studio. Se il soggetto acconsente all'ottenimento del consenso informato, verrà raccolto il sangue per una funzionalità del test del fegato (LFT), proteina C-reattiva (CRP), creatina fosfochinasi (CPK) e profilo lipidico di base e le informazioni cliniche del paziente verranno inserite in Qualtrics (software di gestione della ricerca clinica). Se i risultati del pannello ematico di riferimento non giustificano un'esclusione e i criteri di ammissibilità sono soddisfatti, i pazienti verranno contattati e riceveranno il farmaco in studio e la data in cui dovrebbero iniziare la terapia (2 settimane prima dell'intervento). Il medico di base del paziente verrà informato e una nota verrà inserita nella cartella elettronica del paziente per informare della sua partecipazione allo studio. Il giorno prima dell'inizio del trattamento, i pazienti saranno chiamati come promemoria. L'obiettivo degli investigatori è quello di arruolare cinquanta pazienti, che saranno randomizzati a ricevere atorvastatina (40 mg, una volta al giorno) o placebo. Il farmaco attivo e il placebo corrispondente saranno composti da Pfizer Inc. (New York, NY), il produttore originale e proprietario di Lipitor. Per garantire che i risultati non siano distorti, né i partecipanti né i ricercatori sapranno quale paziente appartiene al gruppo placebo, né al gruppo statine. Ogni paziente parteciperà allo studio per otto settimane. Questo studio sarà completato in non più di 2 anni.

CONSENSO INFORMATO (ICF). Gli investigatori seguiranno le linee guida sulla protezione dell'AMC Institutional Review Board e del Dipartimento della salute e dell'Ufficio per la ricerca umana degli Stati Uniti. I soggetti saranno reclutati per questo studio dalle popolazioni di emodialisi e malattie renali croniche presso l'Albany Medical College. Tutti i pazienti riceveranno lo stesso standard di cura indipendentemente dalla loro iscrizione, conformità o permanenza nello studio. I soggetti saranno liberi di ritirarsi dallo studio a piacimento.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE e considerazioni STATISTICHE. Questa sperimentazione pilota di fattibilità è focalizzata a livello di sito e di investigatore e non è necessario fornire il calcolo della potenza. Tuttavia, questo studio deve essere visto nel contesto del futuro studio di Fase II che dovrebbe derivarne, poiché la dimensione della sperimentazione pilota può influire sulla dimensione complessiva del campione sia nella sperimentazione principale che in quella pilota combinate. La dimensione del campione di prova di 25 pazienti per braccio (50 pazienti in totale) è stata selezionata secondo Whitehead et al., e potrebbe dare agli investigatori l'ulteriore vantaggio di calcolare la varianza standardizzata dei nostri endpoint secondari se si osserva una dimensione dell'effetto sperimentale media.

SEGUITO. Il follow-up dei pazienti sarà eseguito dal PI e dal CRC. Il giorno dell'intervento AVF, i pazienti saranno intervistati per valutare la compliance e gli eventi avversi. Se un paziente segnala effetti collaterali significativi, gli verrà chiesto di interrompere la terapia e verrà ordinato il pannello ematico finale (LFT, CRP, CPK e lipidi). In caso contrario, ai pazienti verrà ricordato di continuare il trattamento fino al successivo appuntamento di follow-up con il chirurgo vascolare 2-3 settimane dopo l'intervento (5-6 settimane dopo l'inizio del trattamento); quando verrà eseguito un LFT seguendo le linee guida dell'American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) per il monitoraggio dei pazienti che hanno iniziato la terapia con statine. Se si verificano complicazioni chirurgiche prima della valutazione finale, queste verranno registrate e trattate di conseguenza e il trattamento in studio verrà interrotto. Il giorno della valutazione finale (8 settimane dopo l'inizio dell'intervento), la compliance sarà valutata così come lo stato AVF sarà valutato mediante ecografia Doppler e auscultazione; verranno registrati gli endpoint secondari (diametro AVF e flusso sanguigno) e verrà disegnato un pannello di laboratorio finale come fatto al basale. Ulteriori risultati includeranno cambiamenti nei profili lipidici, LFT e CRP rispetto al basale; frequenza degli effetti avversi; così come i tassi di compliance e ritenzione dei pazienti in ciascun braccio dello studio.

POPOLAZIONE SOGGETTA. Gli investigatori registreranno cinquanta soggetti di età superiore ai 18 anni con CKD di stadio 4 o 5 programmati per sottoporsi alla creazione di AVF dalla clinica dell'Albany Medical College. L'AMC ha una lunga storia di assistenza medica alle minoranze sottorappresentate. Negli studi precedenti dei ricercatori le donne costituivano il 45% della popolazione in studio, il 30% erano nere, il 10% erano ispaniche e il 5% di altre minoranze etniche (asiatiche, native americane, ecc.). Gli investigatori prevedono tassi simili di inclusione di donne e minoranze nell'attuale proposta. È stato segnalato un aumento del fallimento del tasso di maturazione AVF nelle donne, pertanto potrebbero potenzialmente beneficiare maggiormente dell'intervento proposto. Nel complesso, i ricercatori non mirano a reclutare pazienti da specifici gruppi etnici o razziali in questo studio.

ANALISI DEI DATI. Le analisi verranno eseguite dopo che tutti i pazienti avranno completato lo studio dal biostatistico partecipante, dal PI o da altri ricercatori dello studio sotto la loro supervisione. Oltre ai test di laboratorio di base e di follow-up, verranno raccolte informazioni cliniche rilevanti dai pazienti tra cui età, sesso, etnia, precedente accesso vascolare e anamnesi chirurgica, farmaci concomitanti e comorbidità. Ad eccezione delle variabili numeriche come i valori di laboratorio e l'età, tutte le altre variabili cliniche saranno annotate come binarie. Alla conclusione dello studio, le caratteristiche del paziente di entrambi i bracci di trattamento saranno confrontate per assicurarne l'equivalenza. I dati dello studio saranno analizzati seguendo il protocollo di intenzione al trattamento raccomandato, in cui tutti i pazienti arruolati sono contabilizzati alla fine del periodo di osservazione. Se le differenze nelle caratteristiche basali non sono statisticamente significative (p<0,05), verrà utilizzato un test esatto di Fisher per confrontare il flusso sanguigno AVF e il diametro tra i bracci dello studio. D'altra parte, se vengono rilevate differenze significative in una o più variabili di riferimento rilevanti, verranno utilizzate analisi di regressione logistica per correggere l'effetto delle covariabili di riferimento sugli endpoint secondari. Verrà inoltre eseguita una valutazione della compliance, dei tassi di ritenzione e degli effetti avversi per tutti i pazienti e le distinte sottopopolazioni. Se la conformità risulta essere un problema, verrà presa in considerazione l'analisi degli endpoint utilizzando un approccio per protocollo. Il pacchetto software statistico SAS, versione 9.2 (Cary, NC), verrà utilizzato per tutte le analisi statistiche.

RISCHI. L'atorvastatina ha un profilo consolidato di sicurezza e reazioni avverse ed è già utilizzata nella popolazione in emodialisi per diverse indicazioni. I partecipanti con malattia renale cronica arruolati in questo studio hanno un rischio elevato di eventi cardiovascolari e, sebbene solo i pazienti naïve alle statine o senza statine negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento saranno idonei a partecipare, è probabile che molti di questi pazienti abbiano già un'indicazione per il trattamento con statine. Al fine di ridurre al minimo l'insorgenza di potenziali effetti avversi, i ricercatori valuteranno attentamente i potenziali candidati per lo studio prima dell'arruolamento e seguiranno le raccomandazioni delle linee guida ACC/AHA del 2013 sul colesterolo nel sangue. Gli investigatori eseguiranno un pannello lipidico a digiuno, livelli di transaminasi epatica, CRP e CPK al basale, a 5-6 settimane dopo l'inizio della terapia e al follow-up finale a 8 settimane di terapia. Non ci sono rischi aggiuntivi associati alle procedure che verranno eseguite in questo studio oltre alla flebotomia e alle complicanze correlate alla chirurgia.

BENEFICI. Il grande vantaggio potenziale di Atorvastatin in questo studio è quello di ridurre l'insufficienza AVF primaria nel gruppo trattato. Le conoscenze ottenute da questo studio pilota saranno di fondamentale importanza e potrebbero portare a uno studio di fase II che aprirà la strada a un trattamento efficace dell'insufficienza primaria della FAV con un farmaco ampiamente disponibile.