Högintensivt atorvastatin för arteriovenös fistelsvikt (HAFF): en genomförbarhetspilotstudie (HAFF)

STUDIE BAKGRUND OCH SYFTE. Ungefär 30-50 % av nyskapade arteriovenösa fistlar (AVF) mognar aldrig självständigt för att stödja hemodialys, vilket leder till räddningsingrepp eller övergivande av fisteln och skapande av en ny dialystillgång. Misslyckade AVF är alltså förknippade med ökad sjuklighet, dödlighet och sjukvårdsutgifter.

Endast två publicerade studier har bedömt effekten av statiner på AVF primärsvikt, med kontrasterande resultat. Pisoni et al. drog slutsatsen att statiner inte förbättrade AVF-mognad, genom att använda en retrospektiv analys av 317 patienter och slå samman alla statiner som en läkemedelsklass. Tyvärr förbiser detta tillvägagångssätt de potentiella pleiotropa effekterna av distinkta läkemedel på AVF-ombyggnad. För att övervinna begränsningarna i Pisoni et al.s studie publicerade forskarna nyligen ett manuskript som utvärderade fördelarna med tre olika statiner (atorvastatin, rosuvastatin och simvastatin) på AVF-resultat med hjälp av en retrospektiv analys av 535 patienter. I detta arbete som gjorts i samarbete med University of Miami fann utredarna en mycket statistiskt signifikant riskminskning (76 %, oddskvot [OR] 0,18, p=0,005) för primärsvikt i AVF av atorvastatin. Inga andra statiner förbättrade signifikant AVF-mognad i denna kohort. Intressant nog visade denna studie att atorvastatin är särskilt fördelaktigt för AVF i ett steg (96 % riskreduktion, OR 0,03, p=0,005) och att högre doser av läkemedlet är associerade med lägre frekvenser av primärt misslyckande i enstegsfistel. Ytterligare två studier gjorda av samma grupp, en prospektiv och en annan retrospektiv, stöder också detta fynd som indikerar att användningen av statiner före fistelskapandet är fördelaktigt för den oassista överlevnaden av AVF.

Jämfört med andra statiner har atorvastatin en distinkt fysikalisk-kemisk och farmakokinetisk profil. Dessa egenskaper kan förklara den differentiella pleiotropiska verkan av atorvastatin i utredarnas studie, och varför det är överlägset sina motsvarigheter när det gäller att förbättra vaskulär ombyggnad efter AVF-skapandet.

Baserat på ovanstående resultat föreslår utredarna en klinisk pilotprövning för att utvärdera genomförbarheten av en studie som involverar ESRD-patienter som genomgår AVF-kirurgi vid AMC. Indeed, utredarnas långsiktiga mål är realiseringen av en stor multicenter fas II randomiserad kontrollerad studie (RCT) för att testa effektiviteten av atorvastatin som en säker och billig terapeutisk intervention för att minska AVF primär misslyckande.

Det föreliggande förslaget kommer att implementeras enligt följande specifika syfte (SA): Utvärdera genomförbarheten av att utföra en RCT med patienter som tar atorvastatin och genomgår AVF-kirurgi vid Albany Medical College.

Det primära resultatet i denna studie kommer att vara vår förmåga att rekrytera patienterna och följa upp dem efter operation i 6 veckor genom de vanliga kliniska och laboratorietesterna för ESRD-patienter som genomgår denna procedur. Denna pilotstudie kommer att hjälpa till att utvärdera viktiga genomförbarhetsaspekter såsom lämpligheten av behörighetskriterierna, patientrekrytering och retentionsgrad, efterlevnad, kompetens hos personal och plats (som inkluderar tillgänglighet och beredskap för faciliteter och studiekoordinatorer, farmaceuter, sjuksköterskor och andra) och även för att dokumentera eventuella negativa händelser.

De sekundära ändpunkterna kommer att vara ultraljudsmätningar (US) av diameter och AVF-blodflöde 6 veckor efter fistelskapandet. Diameter och blodflöde vid 6 veckor har visat sig vara av värde som prediktorer för AVF-mognad, och att ha denna information är användbar för att bättre bedöma provstorleken för framtida huvudförsök efter att ha erhållit variansuppskattningen av föreslagen intervention. Denna information kommer att bidra till att minska studietiden och -kostnaderna i framtiden.

STUDIEDESIGN Anmälan. Patienter som är planerade att genomgå AVF-skapande kommer att utvärderas av deltagande kirurger vid Albany Medical College ungefär en månad före operationen. Preoperativ vaskulär bedömning kommer att utföras med Doppler-ultraljud och patientens diagram kommer att granskas för ytterligare relevant information som är relevant för operationen eller den föreslagna interventionen. Potentiella kandidater kommer att kontaktas av PI och/eller kärlkirurger och klinisk forskningskoordinator (CRC) för att anmäla sig till denna studie. Om försökspersonen samtycker till att informerat samtycke erhålls, kommer blod att samlas in för ett baseline levertestfunktion (LFT), C-reaktivt protein (CRP), kreatinfosfokinas (CPK) och lipidprofil, och patientens kliniska information kommer att ingå i Qualtrics (programvara för hantering av klinisk forskning). Om resultaten från baslinjeblodpanelen inte motiverar en uteslutning och kvalificeringskriterierna är uppfyllda, kommer patienter att kontaktas och de kommer att få studiemedicinen och datumet då de ska påbörja behandlingen (2 veckor före operationen). Patientens primärläkare kommer att meddelas och en anteckning kommer att föras in i patientens elektroniska journal för att informera om hans/hennes deltagande i studien. Dagen innan behandlingen påbörjas kommer patienterna att bli uppringda som en påminnelse. Utredarnas mål är att registrera femtio patienter, som kommer att randomiseras för att få antingen atorvastatin (40 mg, en gång dagligen) eller placebo. Det aktiva läkemedlet och matchande placebo kommer att blandas av Pfizer Inc. (New York, NY), den ursprungliga tillverkaren och ägaren av Lipitor. För att säkerställa att resultaten inte blir partiska kommer varken deltagarna eller forskarna att veta vilken patient som tillhör placebogruppen eller statingruppen. Varje patient kommer att delta i studien i åtta veckor. Denna studie kommer att slutföras inom högst 2 år.

INFORMERAD SAMTYCKE (ICF). Utredarna kommer att följa AMC Institutional Review Board och U.S. Department of Health & Office for Human Researchs skyddsriktlinjer. Ämnen kommer att rekryteras för denna studie från hemodialys- och kroniska njursjukdomspopulationer vid Albany Medical College. Alla patienter kommer att få samma standard på vård oberoende av deras inskrivning, följsamhet eller kvarhållande i studien. Försökspersoner kommer att vara fria att dra sig ur studien när de vill.

PROVSTORLEK och STATISTISKA överväganden. Detta genomförbarhetspilotförsök är fokuserat på plats- och utredarnivå och det är inte nödvändigt att tillhandahålla effektberäkning. Den här studien måste dock ses i samband med den framtida fas II-studien som bör bli resultatet av den, eftersom storleken på pilotförsöken kan påverka den totala urvalsstorleken för både huvud- och pilotförsöken tillsammans. Provstorleken på 25 patienter per arm (totalt 50 patienter) valdes ut enligt Whitehead et al., och det kan ge utredarna den ytterligare fördelen att beräkna den standardiserade variansen av våra sekundära effektmått om en medelstor experimentell effektstorlek observeras.

UPPFÖLJNING. Uppföljning av patienter kommer att utföras av såväl PI som CRC. Dagen för AVF-operationen kommer patienter att intervjuas för att bedöma följsamhet och biverkningar. Om en patient rapporterar betydande biverkningar kommer hon/han att bli ombedd att avbryta behandlingen och den sista blodpanelen kommer att beställas (LFT, CRP, CPK och lipider). I annat fall kommer patienterna att påminnas om att fortsätta med behandlingen fram till nästa uppföljningsbesök hos kärlkirurgen 2-3 veckor efter operationen (5-6 veckor efter behandlingsstart); när en LFT kommer att göras enligt American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) riktlinjer för övervakning av patienter som har påbörjat statinbehandling. Om några kirurgiska komplikationer uppstår före den slutliga utvärderingen, kommer dessa att registreras och behandlas därefter, och studiebehandlingen avbryts. Dagen för den slutliga utvärderingen (8 veckor efter interventionsstart), kommer compliance att utvärderas och AVF-status kommer att bedömas med dopplerultraljud och auskultation; de sekundära ändpunkterna kommer att registreras (AVF-diameter och blodflöde) och en sista labbpanel kommer att ritas som gjort vid baslinjen. Ytterligare resultat kommer att inkludera förändringar i lipidprofiler, LFTs och CRP från baslinjen; frekvens av negativa effekter; såväl som patientföljsamhet och retentionsfrekvenser i varje arm av studien.

ÄMNESBEFOLKNING. Utredarna kommer att registrera femtio försökspersoner i åldern över 18 år med stadium 4 eller 5 CKD planerade att genomgå AVF-skapande från kliniken vid Albany Medical College. AMC har en lång historia av att ge medicinsk vård till underrepresenterade minoriteter. I utredarnas tidigare studier utgjorde kvinnor 45 % av studiepopulationen, 30 % var svarta, 10 % var latinamerikanska och 5 % andra minoritetsraser (asiatiska, indianer, etc.). Utredarna räknar med liknande andelar av kvinnor och minoriteter i det nuvarande förslaget. Det har rapporterats en ökad AVF-mognadssvikt hos kvinnor, därför skulle de potentiellt kunna dra mer nytta av den föreslagna interventionen. Sammantaget syftar utredarna inte till att rekrytera patienter från specifik etnisk eller rasgrupp i denna studie.

DATAANALYS. Analyser kommer att utföras efter att alla patienter har slutfört studien av den deltagande biostatistikern, PI eller andra studieforskare under deras överinseende. Utöver baslinjen och uppföljande laboratorietester kommer relevant klinisk information att samlas in från patienter inklusive ålder, kön, etnicitet, tidigare vaskulär tillgång och kirurgisk historia, samtidiga medicineringar och samsjukligheter. Med undantag för numeriska variabler som laboratorievärden och ålder kommer alla andra kliniska variabler att noteras som binära. Vid slutet av studien kommer patientegenskaperna för båda behandlingsarmarna att jämföras för att säkerställa deras likvärdighet. Studiedata kommer att analyseras enligt det rekommenderade intention-to-treat-protokollet, där alla inskrivna patienter redovisas i slutet av observationsperioden. Om skillnader i baslinjeegenskaper inte är statistiskt signifikanta (p<0,05), kommer ett Fishers exakta test att användas för att jämföra AVF-blodflöde och diameter mellan studiearmarna. Å andra sidan, om signifikanta skillnader detekteras i en eller flera relevanta baslinjevariabler, kommer logistiska regressionsanalyser att användas för att justera för effekten av baslinjekovariabler på de sekundära endpoints. En utvärdering av följsamhet, retentionsfrekvenser och negativa effekter kommer också att göras för alla patienter och de distinkta subpopulationerna. Om överensstämmelse visar sig vara ett problem, kommer analysen av endpoints med hjälp av en per-protokoll-metod att övervägas. SAS statistiska programpaket, version 9.2 (Cary, NC), kommer att användas för alla statistiska analyser.

RISKER. Atorvastatin har en väletablerad säkerhets- och biverkningsprofil och används redan i hemodialyspopulationen för olika indikationer. Deltagare med kronisk njursjukdom som registrerats i denna studie har förhöjda risker för kardiovaskulära händelser, och även om endast statinnaiva patienter eller statinfria under de senaste 6 månaderna före inskrivningen kommer att vara berättigade att delta, är det troligt att många av dessa patienter redan har en indikation för statinbehandling. För att minimera förekomsten av potentiella negativa effekter kommer utredarna noggrant att utvärdera de potentiella kandidaterna för studien före registreringen och kommer att följa 2013 års ACC/AHA-riktlinjer för kolesterol i blodet. Utredarna kommer att göra fastande lipidpaneler, levertransaminasnivåer, CRP och CPK vid baslinjen, 5-6 veckor efter terapistart och vid den sista uppföljningen vid 8 veckors behandling. Det finns inga ytterligare risker förknippade med de procedurer som kommer att utföras i denna studie förutom flebotomi och operationsrelaterade komplikationer.

FÖRDELAR. Den stora potentiella fördelen med Atorvastatin i denna studie är att minska primär AVF-svikt i den behandlade gruppen. Kunskaper som erhålls från denna pilotstudie kommer att vara av största vikt och kan leda till en fas II-studie som kommer att bana väg mot en effektiv behandling av AVF primärt misslyckande med en allmänt tillgänglig medicin.