Nagy intenzitású atorvasztatin arteriovenosus sipolyhiba esetén (HAFF): megvalósíthatósági kísérleti tanulmány (HAFF)

A TANULMÁNY HÁTTERE ÉS CÉLJA. Az újonnan létrehozott arteriovenosus fistulák (AVF) hozzávetőlegesen 30-50%-a soha nem érik önállóan a hemodialízis támogatására, ami mentő beavatkozásokhoz vagy a sipoly elhagyásához és új dialízis-hozzáférés létrehozásához vezet. A sikertelen AVF-ek tehát megnövekedett megbetegedéssel, halálozással és egészségügyi kiadásokkal járnak együtt.

Csak két publikált tanulmány értékelte a sztatinok hatását az AVF elsődleges kudarcára, ellentétes eredményekkel. Pisoni et al. arra a következtetésre jutott, hogy a sztatinok nem javítják az AVF érését, 317 beteg retrospektív analízisét alkalmazva, és az összes sztatint gyógyszercsoportként összevonták. Sajnos ez a megközelítés figyelmen kívül hagyja a különböző gyógyszerek lehetséges pleiotróp hatásait az AVF-remodellingre. Leküzdve Pisoni és munkatársai tanulmányának korlátait, a kutatók a közelmúltban kiadtak egy kéziratot, amely három különböző sztatin (atorvasztatin, rozuvasztatin és szimvasztatin) előnyeit értékeli az AVF kimenetelére, 535 beteg retrospektív elemzésével. Ebben a Miami Egyetemmel együttműködésben végzett munkában a kutatók az atorvasztatin által kiváltott AVF elsődleges kudarcának statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenését találták (76%, esélyhányados [OR] 0,18, p=0,005). Ebben a kohorszban egyetlen más sztatin sem javította jelentősen az AVF érését. Érdekes módon ez a tanulmány kimutatta, hogy az atorvasztatin különösen előnyös az egystádiumú AVF esetében (96%-os kockázatcsökkentés, OR 0,03, p=0,005), és hogy a gyógyszer nagyobb dózisai alacsonyabb arányú primer sikertelenséggel járnak az egystádiumú fisztulákban. Ugyanezen csoport két további vizsgálata, egy prospektív és egy másik retrospektív tanulmány is alátámasztja ezt a megállapítást, amely arra utal, hogy a sztatinok használata a sipoly létrehozása előtt előnyös az AVF nem támogatott túlélése szempontjából.

Más sztatinokhoz képest az atorvasztatin jellegzetes fizikai-kémiai és farmakokinetikai profillal rendelkezik. Ezek a jellemzők magyarázhatják az atorvasztatin eltérő pleiotróp hatását a kutatók tanulmányában, és azt, hogy miért jobb társainál az AVF létrehozása utáni vaszkuláris remodelling javításában.

A fenti megállapítások alapján a kutatók kísérleti klinikai vizsgálatot javasolnak egy olyan tanulmány megvalósíthatóságának értékelésére, amelyben AVF műtéten átesett ESRD betegeket végeznek az AMC-ben. Valójában a kutatók hosszú távú célja egy nagy multicentrikus, II. fázisú, randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) megvalósítása az atorvasztatin, mint biztonságos és olcsó terápiás beavatkozás hatékonyságának tesztelése az AVF elsődleges kudarcának csökkentésében.

A jelen javaslat a következő konkrét cél (SA) szerint kerül végrehajtásra: Az Albany Medical College-ban atorvasztatint szedő és AVF-műtéten áteső betegeknél RCT elvégzésének megvalósíthatóságának értékelése.

Ebben a vizsgálatban az elsődleges eredmény az lesz, hogy képesek leszünk betegeket toborozni, és a műtét után 6 hétig követni tudjuk őket az ezen az eljáráson átesett ESRD-s betegek standard klinikai és laboratóriumi tesztjein keresztül. Ez a kísérleti tanulmány segít értékelni olyan fontos megvalósíthatósági szempontokat, mint a jogosultsági kritériumok megfelelősége, a betegek felvételének és megtartásának aránya, a megfelelőség, a személyzet és a telephely kompetenciája (beleértve a létesítmények elérhetőségét és felkészültségét, valamint a vizsgálati koordinátorokat, gyógyszerészeket, ápolónőket és egyebeket). valamint minden nemkívánatos esemény dokumentálására is.

A másodlagos végpont az átmérő és az AVF véráramlás ultrahangos (US) mérése lesz 6 héttel a fisztula létrehozása után. A 6 hetes átmérőről és a véráramlásról bebizonyosodott, hogy az AVF érésének előrejelzője, és ezen információk birtokában hasznos lehet a minta méretének jobb értékelése a jövőbeni fő vizsgálatokhoz, miután megkaptuk a javasolt beavatkozás varianciabecslését. Ez az információ segít csökkenteni a tanulási időt és a költségeket a jövőben.

TANULMÁNYTERVEZÉS Beiratkozás. Az AVF létrehozására tervezett betegeket az Albany Medical College résztvevő sebészek értékelik körülbelül egy hónappal a műtét előtt. A műtét előtti érrendszeri vizsgálatot Doppler-ultrahanggal végzik, és a beteg diagramját áttekintik a műtétre vagy a javasolt beavatkozásra vonatkozó további releváns információkért. A potenciális jelölteket a PI és/vagy érsebészek, valamint a klinikai kutatási koordinátor (CRC) keresik fel, hogy jelentkezzenek ebbe a tanulmányba. Ha az alany egyetért a tájékozott beleegyezés megszerzésével, vért vesznek a kiindulási májműködés (LFT), a C-reaktív fehérje (CRP), a kreatin-foszfokináz (CPK) és a lipidprofil meghatározásához, és beviszik a beteg klinikai adatait. Qualtrics (klinikai kutatásmenedzsment szoftver). Ha az alapállapotú vérpanel eredményei nem indokolják a kizárást, és a jogosultsági feltételek teljesülnek, a páciensekkel kapcsolatba lépnek, és megkapják a vizsgálati gyógyszert, valamint a kezelés megkezdésének időpontját (2 héttel a műtét előtt). A páciens elsődleges orvosát értesítik, és a beteg elektronikus nyilvántartásába feljegyzést kell bevinni a vizsgálatban való részvételéről. A kezelés megkezdése előtti napon a betegeket emlékeztetőül hívják. A kutatók célja ötven beteg bevonása, akiket véletlenszerűen atorvasztatint (40 mg naponta egyszer) vagy placebót kapnak. Az aktív gyógyszert és a megfelelő placebót a Pfizer Inc. (New York, NY), a Lipitor eredeti gyártója és tulajdonosa fogja kiegészíteni. Annak biztosítása érdekében, hogy az eredmények ne legyenek torzítások, sem a résztvevők, sem a kutatók nem tudják, hogy melyik beteg tartozik a placebo-csoportba vagy a sztatincsoportba. Minden beteg nyolc héten keresztül vesz részt a vizsgálatban. Ez a tanulmány legfeljebb 2 éven belül befejeződik.

TÁJÉKOZTATÓ BEJELENTKEZÉS (ICF). A nyomozók követik az AMC Intézményi Felülvizsgáló Testületét és az Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériumának és Humán Kutatási Hivatalának védelmi irányelveit. Ehhez a vizsgálathoz az Albany Medical College hemodialízissel és krónikus vesebetegséggel foglalkozó populációiból vesznek fel alanyokat. Minden beteg ugyanolyan színvonalú ellátásban fog részesülni, függetlenül attól, hogy bekerült-e a vizsgálatba, megfelelt-e vagy részt vett-e a vizsgálatban. Az alanyok tetszés szerint kiléphetnek a vizsgálatból.

MINTAMÉRET és STATISZTIKAI szempontok. Ez a megvalósíthatósági kísérleti próba a helyszínre és a vizsgálói szintre összpontosul, és nincs szükség teljesítményszámításra. Ezt a tanulmányt azonban a jövőbeni II. fázisú kísérlet összefüggésében kell szemlélni, amely ennek eredményeként születik majd, mivel a kísérleti kísérlet mérete befolyásolhatja a teljes mintaméretet mind a fő, mind a kísérleti kísérletekben együtt. A vizsgálati minta mérete 25 beteg karonként (összesen 50 beteg) Whitehead és munkatársai szerint került kiválasztásra, és ez további előnyt jelenthet a vizsgálók számára a másodlagos végpontok standardizált variancia kiszámításában, ha közepes kísérleti hatásméretet figyelünk meg.

NYOMON KÖVETÉS. A betegek nyomon követését a PI és a CRC végzi. Az AVF-műtét napján a betegeket meghallgatják, hogy értékeljék a megfelelőséget és a mellékhatásokat. Ha a beteg jelentős mellékhatásokról számol be, felkérik, hogy hagyja abba a terápiát, és elrendelik a végső vérvizsgálatot (LFT, CRP, CPK és lipidek). Ellenkező esetben a betegeket emlékeztetik arra, hogy folytassák a kezelést az érsebész következő utóellenőrzéséig, 2-3 héttel a műtét után (5-6 héttel a kezelés megkezdése után); amikor LFT-t kell végezni az American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) azon betegek megfigyelésére vonatkozó irányelveinek megfelelően, akik elkezdték a sztatinkezelést. Ha bármilyen sebészeti szövődmény lép fel a végső értékelés előtt, ezeket fel kell jegyezni és ennek megfelelően kezelni, és a vizsgálati kezelést le kell állítani. A végső értékelés napján (8 héttel a beavatkozás megkezdése után) értékelik a megfelelőséget, valamint az AVF állapotot Doppler ultrahanggal és auskultációval; a másodlagos végpontokat rögzítik (AVF átmérő és véráramlás), és egy végső laborpanelt készítenek az alapvonalon végzett módon. A további eredmények közé tartoznak a lipidprofilok, az LFT-k és a CRP változásai az alapvonalhoz képest; a káros hatások gyakorisága; valamint a betegek együttműködési és megtartási aránya a vizsgálat mindegyik ágában.

TÁRGY NÉPESSÉG. A nyomozók ötven, 18 éven felüli, 4-es vagy 5-ös stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő alanyt vesznek fel a tervek szerint az Albany Medical College klinikáján AVF létrehozására. Az AMC hosszú múltra tekint vissza az alulreprezentált kisebbségek egészségügyi ellátásában. A kutatók korábbi vizsgálataiban a vizsgált populáció 45%-át a nők tették ki, 30%-a fekete, 10%-a spanyol és 5%-a egyéb kisebbségi fajok (ázsiai, indián stb.). A nyomozók arra számítanak, hogy a jelenlegi javaslatban hasonló arányban szerepelnek a nők és a kisebbségek. Beszámoltak arról, hogy a nőknél megnövekedett AVF-érési ráta kudarcot vallanak, ezért potenciálisan nagyobb hasznot húzhatnak a javasolt beavatkozásból. Összességében elmondható, hogy ebben a vizsgálatban a kutatók nem céloznak bizonyos etnikai vagy faji csoportból származó betegeket toborozni.

ADATELEMZÉS. Az elemzéseket azután végzik el, hogy az összes beteg befejezte a vizsgálatot a részt vevő biostatisztika, a PI vagy más, a felügyelete alatt álló vizsgálati kutató. Az alap- és nyomon követési laboratóriumi vizsgálatokon túlmenően a betegektől releváns klinikai információkat gyűjtenek, beleértve az életkort, nemet, etnikai hovatartozást, a korábbi érrendszeri hozzáférést és a műtéti előzményeket, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és a társbetegségeket. A numerikus változók, például a laboratóriumi értékek és az életkor kivételével az összes többi klinikai változót binárisan annotáljuk. A vizsgálat végén mindkét kezelési kar betegjellemzőit összehasonlítják az egyenértékűségük biztosítása érdekében. A vizsgálati adatokat a javasolt kezelési szándék protokoll szerint elemezzük, amelybe a megfigyelési időszak végén minden bevont beteget beszámolnak. Ha a kiindulási jellemzők különbségei statisztikailag nem szignifikánsak (p<0,05), Fisher-féle egzakt tesztet alkalmaznak az AVF véráramlás és átmérő összehasonlítására a vizsgálati karok között. Másrészt, ha egy vagy több releváns alapváltozóban szignifikáns különbségeket észlelünk, logisztikus regressziós elemzéseket alkalmazunk az alapvonal kovariánsok másodlagos végpontokra gyakorolt ​​hatásának kiigazítására. A megfelelőség, a visszatartási arány és a káros hatások értékelését is elvégzik az összes beteg és a különböző alpopulációk esetében. Ha a megfelelést problémásnak találják, megfontolják a végpontok protokollonkénti megközelítést alkalmazó elemzését. Az összes statisztikai elemzéshez a SAS statisztikai szoftvercsomag 9.2-es verziója (Cary, NC) kerül felhasználásra.

KOCKÁZATOK. Az atorvasztatin jól megalapozott biztonságossági és mellékhatás-profillal rendelkezik, és a hemodializált populációban már használják különböző indikációkra. A vizsgálatba bevont krónikus vesebetegségben szenvedő résztvevőknél megnövekedett a szív- és érrendszeri események kockázata, és bár csak a sztatinnal korábban nem kezelt vagy a felvétel előtti utolsó 6 hónapban sztatinmentes betegek vehetnek részt, valószínűleg sok ilyen beteg már sztatin kezelés indikációja. A lehetséges káros hatások előfordulásának minimalizálása érdekében a vizsgálatot végzők gondosan értékelik a vizsgálat lehetséges jelöltjeit a beiratkozás előtt, és követik a 2013. évi ACC/AHA vérkoleszterin-irányelv ajánlásait. A vizsgálók éhgyomri lipidpanelt, májtranszamináz-szinteket, CRP-t és CPK-t végeznek a kiinduláskor, 5-6 héttel a terápia megkezdése után, és az utolsó követéskor a terápia 8. hetében. A flebotómián és a műtéttel kapcsolatos szövődményeken kívül nem járnak további kockázatok az ebben a vizsgálatban elvégzendő eljárásokhoz.

ELŐNYÖK. Az Atorvastatin nagy potenciális előnye ebben a vizsgálatban az, hogy csökkenti az elsődleges AVF-elégtelenséget a kezelt csoportban. Az ebből a kísérleti tanulmányból nyert ismeretek rendkívül fontosak lesznek, és egy olyan II. fázisú vizsgálathoz vezethetnek, amely megnyitja az utat az AVF elsődleges kudarcának hatékony kezelése felé egy széles körben elérhető gyógyszerrel.