Atorvastatine met hoge intensiteit voor arterioveneuze fistelfalen (HAFF): een haalbaarheidspilootstudie (HAFF)

STUDIE ACHTERGROND EN DOEL. Ongeveer 30-50% van de nieuw gecreëerde arterioveneuze fistels (AVF) rijpen nooit zelfstandig om hemodialyse te ondersteunen, wat leidt tot reddingsinterventies of het opgeven van de fistel en het creëren van een nieuwe dialysetoegang. Mislukte AVF's worden dus in verband gebracht met verhoogde morbiditeit, mortaliteit en uitgaven voor gezondheidszorg.

Slechts twee gepubliceerde onderzoeken hebben het effect van statines op primair AVF-falen beoordeeld, met tegenstrijdige resultaten. Pisoni et al. concludeerde dat statines de AVF-rijping niet verbeterden, gebruikmakend van een retrospectieve analyse van 317 patiënten en het samenvoegen van alle statines als een medicijnklasse. Helaas ziet deze benadering de potentiële pleiotrope effecten van verschillende geneesmiddelen op AVF-remodellering over het hoofd. Om de beperkingen van de studie van Pisoni et al. te overwinnen, publiceerden de onderzoekers onlangs een manuscript waarin de voordelen van drie verschillende statines (atorvastatine, rosuvastatine en simvastatine) op AVF-uitkomsten werden geëvalueerd met behulp van een retrospectieve analyse van 535 patiënten. In dit werk, uitgevoerd in samenwerking met de Universiteit van Miami, vonden de onderzoekers een zeer statistisch significante risicoreductie (76%, odds ratio [OR] 0,18, p=0,005) van AVF primair falen door atorvastatine. Geen enkele andere statine verbeterde de AVF-rijping significant in dit cohort. Interessant is dat deze studie aantoonde dat atorvastatine bijzonder gunstig is voor AVF in één stadium (96% risicoreductie, OR 0,03, p=0,005) en dat hogere doses van het geneesmiddel worden geassocieerd met lagere percentages van primair falen bij fistels in één stadium. Twee andere studies uitgevoerd door dezelfde groep, een prospectieve en een andere retrospectieve, ondersteunen deze bevinding ook, wat aangeeft dat het gebruik van statines voorafgaand aan het maken van een fistel gunstig is voor de overleving van de AVF zonder hulp.

In vergelijking met andere statines heeft atorvastatine een onderscheidend fysisch-chemisch en farmacokinetisch profiel. Deze kenmerken zouden de differentiële pleiotrope werking van atorvastatine in het onderzoek van onderzoekers kunnen verklaren, en waarom het superieur is aan zijn tegenhangers in het verbeteren van vasculaire remodellering na AVF-creatie.

Op basis van bovenstaande bevindingen stellen de onderzoekers een klinische pilootstudie voor om de haalbaarheid te evalueren van een studie met ESRD-patiënten die een AVF-operatie ondergaan in het AMC. Het langetermijndoel van de onderzoekers is inderdaad de realisatie van een grote multicenter Fase II Gerandomiseerde Gecontroleerde Proef (RCT) om de werkzaamheid van atorvastatine te testen als een veilige en goedkope therapeutische interventie voor de vermindering van AVF primair falen.

Het huidige voorstel zal worden geïmplementeerd zoals gepresenteerd in het volgende specifieke doel (SA): Evaluatie van de haalbaarheid van het uitvoeren van een RCT met patiënten die atorvastatine gebruiken en AVF-chirurgie ondergaan aan het Albany Medical College.

Het primaire resultaat van deze studie is ons vermogen om de patiënten te rekruteren en ze na de operatie gedurende 6 weken op te volgen via de standaard klinische en laboratoriumtests voor ESRD-patiënten die deze procedure ondergaan. Deze pilotstudie zal helpen bij het evalueren van belangrijke haalbaarheidsaspecten, zoals de geschiktheid van de geschiktheidscriteria, rekruterings- en retentiepercentages van patiënten, naleving, competentie van personeel en locatie (inclusief beschikbaarheid en paraatheid van faciliteiten en studiecoördinatoren, apothekers, verpleegkundigen en anderen) en ook om eventuele bijwerkingen te documenteren.

De secundaire eindpunten zijn de echografische (US) metingen van diameter en AVF-bloedstroom 6 weken na fistelvorming. Het is aangetoond dat diameter en bloedstroom na 6 weken van waarde zijn als voorspellers van AVF-rijping, en het hebben van deze informatie is nuttig om de steekproefomvang voor toekomstige hoofdonderzoeken beter te kunnen beoordelen na het verkrijgen van de variantieschatting van de voorgestelde interventie. Deze informatie zal helpen om studietijd en -kosten in de toekomst te besparen.

STUDIEONTWERP Inschrijving. Patiënten die AVF-creatie moeten ondergaan, zullen ongeveer een maand voorafgaand aan de operatie worden geëvalueerd door deelnemende chirurgen van het Albany Medical College. Pre-operatieve vasculaire beoordeling zal worden uitgevoerd door middel van Doppler-echografie en de kaart van de patiënt zal worden bekeken op aanvullende relevante informatie die relevant is voor de operatie of de voorgestelde ingreep. Potentiële kandidaten zullen worden benaderd door de PI en/of vaatchirurgen en de klinisch onderzoekscoördinator (CRC) om zich in te schrijven voor deze studie. Als de proefpersoon ermee instemt dat de geïnformeerde toestemming wordt verkregen, zal er bloed worden verzameld voor een baseline Levertestfunctie (LFT), C-reactief proteïne (CRP), creatinefosfokinase (CPK) en lipidenprofiel, en de klinische informatie van de patiënt zal worden ingevoerd Qualtrics (beheersoftware voor klinisch onderzoek). Als de resultaten van het baseline bloedpanel geen uitsluiting rechtvaardigen en aan de geschiktheidscriteria wordt voldaan, wordt contact opgenomen met de patiënten en krijgen ze de studiemedicatie en de datum waarop ze met de therapie moeten beginnen (2 weken voorafgaand aan de operatie). De huisarts van de patiënt wordt op de hoogte gebracht en er wordt een notitie in het elektronische dossier van de patiënt ingevoerd om te informeren over zijn/haar deelname aan het onderzoek. De dag voorafgaand aan de start van de behandeling worden patiënten ter herinnering gebeld. Het doel van de onderzoekers is om vijftig patiënten te rekruteren, die gerandomiseerd zullen worden om atorvastatine (40 mg, eenmaal daags) of placebo te krijgen. Het actieve medicijn en de bijpassende placebo zullen worden samengesteld door Pfizer Inc. (New York, NY), de oorspronkelijke producent en eigenaar van Lipitor. Om ervoor te zorgen dat de resultaten niet vertekend zijn, zullen noch de deelnemers, noch de onderzoekers weten welke patiënt tot de placebogroep of de statinegroep behoort. Elke patiënt neemt acht weken deel aan het onderzoek. Deze studie wordt in maximaal 2 jaar afgerond.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING (ICF). De onderzoekers volgen de richtlijnen voor bescherming van de AMC Institutional Review Board en het Amerikaanse Department of Health & Office for Human Research. Voor deze studie zullen proefpersonen worden geworven uit de populaties hemodialyse en chronische nierziekte aan het Albany Medical College. Alle patiënten zullen dezelfde zorgstandaard krijgen, ongeacht of ze zich inschrijven, zich aan de studie houden of aan het onderzoek blijven deelnemen. Het staat de proefpersonen vrij om zich naar believen terug te trekken uit het onderzoek.

STEEKPROEFGROOTTE en STATISTISCHE overwegingen. Deze haalbaarheidspilot is gericht op het niveau van de locatie en de onderzoeker en het is niet vereist om een ​​powerberekening te geven. Deze studie moet echter worden gezien in de context van de toekomstige fase II-studie die eruit zou moeten voortvloeien, aangezien de grootte van de pilot-studie van invloed kan zijn op de totale steekproefomvang van zowel de hoofd- als de pilot-studies samen. De proefsteekproefgrootte van 25 patiënten per arm (50 patiënten in totaal) werd geselecteerd volgens Whitehead et al., en het zou onderzoekers het extra voordeel kunnen geven om de gestandaardiseerde variantie van onze secundaire eindpunten te berekenen als een gemiddelde experimentele effectgrootte wordt waargenomen.

OPVOLGEN. Follow-up van patiënten zal zowel door de PI als door het CRC worden uitgevoerd. Op de dag van de AVF-operatie worden patiënten geïnterviewd om therapietrouw en bijwerkingen te beoordelen. Als een patiënt significante bijwerkingen meldt, wordt hem/haar gevraagd de therapie te staken en wordt het laatste bloedonderzoek besteld (LFT, CRP, CPK en lipiden). Anders worden patiënten eraan herinnerd de behandeling voort te zetten tot hun volgende controleafspraak bij de vaatchirurg 2-3 weken na de operatie (5-6 weken na aanvang van de behandeling); wanneer een LFT wordt uitgevoerd volgens de richtlijnen van het American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) voor het monitoren van patiënten die zijn begonnen met statinetherapie. Als zich voorafgaand aan de eindevaluatie chirurgische complicaties voordoen, worden deze geregistreerd en dienovereenkomstig behandeld, en wordt de studiebehandeling stopgezet. Op de dag van de eindevaluatie (8 weken na aanvang van de interventie) wordt de therapietrouw geëvalueerd en wordt de AVF-status beoordeeld door middel van Doppler-echografie en auscultatie; de secundaire eindpunten worden geregistreerd (AVF-diameter en bloedstroom) en er wordt een definitief laboratoriumpanel opgesteld zoals gedaan bij baseline. Bijkomende uitkomsten zijn veranderingen in lipidenprofielen, LFT's en CRP vanaf baseline; frequentie van bijwerkingen; evenals therapietrouw en retentiepercentages in elke tak van het onderzoek.

ONDERWERP BEVOLKING. Onderzoekers zullen vijftig proefpersonen inschrijven die ouder zijn dan 18 jaar met fase 4 of 5 CKD die gepland zijn om AVF-creatie te ondergaan vanuit de kliniek van Albany Medical College. AMC heeft een lange geschiedenis in het verlenen van medische zorg aan ondervertegenwoordigde minderheden. In eerdere onderzoeken van onderzoekers vormden vrouwen 45% van de onderzoekspopulatie, 30% was zwart, 10% was Spaans en 5% andere minderheidsrassen (Aziatisch, Indiaans, enz.). Onderzoekers verwachten vergelijkbare percentages van opname van vrouwen en minderheden in het huidige voorstel. Er is een verhoogd AVF-rijpingspercentage gemeld bij vrouwen, daarom zouden zij mogelijk meer baat kunnen hebben bij de voorgestelde interventie. Over het algemeen zijn onderzoekers niet gericht op het rekruteren van patiënten uit een specifieke etnische of raciale groep in deze studie.

GEGEVENSANALYSE. Analyses worden uitgevoerd nadat alle patiënten het onderzoek hebben voltooid door de deelnemende biostatisticus, de PI of andere onderzoeksonderzoekers onder hun supervisie. Naast de basislijn- en vervolglaboratoriumtests, zal relevante klinische informatie van patiënten worden verzameld, waaronder leeftijd, geslacht, etniciteit, eerdere vasculaire toegang en chirurgische geschiedenis, gelijktijdige medicatie en comorbiditeit. Met uitzondering van numerieke variabelen zoals laboratoriumwaarden en leeftijd, worden alle andere klinische variabelen geannoteerd als binair. Aan het einde van het onderzoek zullen de patiëntkenmerken van beide behandelingsarmen worden vergeleken om hun gelijkwaardigheid te verzekeren. De onderzoeksgegevens zullen worden geanalyseerd volgens het aanbevolen intention-to-treat-protocol, waarin alle ingeschreven patiënten aan het einde van de observatieperiode worden verantwoord. Als de verschillen in basiskarakteristieken niet statistisch significant zijn (p<0,05), wordt een Fisher's exact-test gebruikt om de AVF-bloedstroom en -diameter tussen de onderzoeksarmen te vergelijken. Als er daarentegen significante verschillen worden gedetecteerd in een of meer relevante basislijnvariabelen, zullen logistische regressieanalyses worden gebruikt om te corrigeren voor het effect van basislijncovariabelen op de secundaire eindpunten. Een evaluatie van therapietrouw, retentiepercentages en bijwerkingen zal ook worden uitgevoerd voor alle patiënten en de verschillende subpopulaties. Als naleving een probleem blijkt te zijn, zal de analyse van eindpunten met behulp van een per-protocolbenadering worden overwogen. Voor alle statistische analyses zal het statistische softwarepakket SAS, versie 9.2 (Cary, NC), worden gebruikt.

RISICO'S. Atorvastatine heeft een goed ingeburgerd veiligheids- en bijwerkingenprofiel en wordt al gebruikt in de hemodialysepopulatie voor verschillende indicaties. Chronische nierziekte deelnemers aan deze studie hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen, en hoewel alleen statine-naïeve patiënten of statine-vrije patiënten in de laatste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in aanmerking komen voor deelname, is het waarschijnlijk dat veel van deze patiënten al een indicatie voor behandeling met statines. Om het optreden van mogelijke nadelige effecten tot een minimum te beperken, zullen de onderzoekers de potentiële kandidaten voor de studie voorafgaand aan de inschrijving zorgvuldig evalueren en zullen ze de aanbevelingen van de ACC/AHA-richtlijnen voor bloedcholesterol uit 2013 opvolgen. De onderzoekers zullen een nuchter lipidenpanel, levertransaminasewaarden, CRP en CPK uitvoeren bij baseline, 5-6 weken na aanvang van de therapie en bij de laatste follow-up na 8 weken therapie. Er zijn geen extra risico's verbonden aan de procedures die in dit onderzoek zullen worden uitgevoerd, behalve flebotomie en operatiegerelateerde complicaties.

VOORDELEN. Het grote potentiële voordeel van atorvastatine in deze studie is het verminderen van primair AVF-falen in de behandelde groep. Kennis verkregen uit deze pilotstudie zal van het allergrootste belang zijn en kan leiden tot een fase II-onderzoek dat de weg zal effenen voor een effectieve behandeling van primair AVF-falen met een algemeen verkrijgbaar medicijn.