Atorvastatina de alta intensidad para el fracaso de la fístula arteriovenosa (HAFF): un estudio piloto de factibilidad (HAFF)

ANTECEDENTES Y PROPÓSITO DEL ESTUDIO. Aproximadamente, el 30-50% de las fístulas arteriovenosas (FAV) recién creadas nunca maduran de forma independiente para apoyar la hemodiálisis, lo que lleva a intervenciones de rescate o al abandono de la fístula y la creación de un nuevo acceso de diálisis. Por lo tanto, las FAV fallidas se asocian con una mayor morbilidad, mortalidad y gastos de atención médica.

Solo dos estudios publicados han evaluado el efecto de las estatinas en el fracaso primario de la FAV, con resultados contrastantes. Pisoni et al. concluyó que las estatinas no mejoraban la maduración de la FAV mediante un análisis retrospectivo de 317 pacientes y agrupando todas las estatinas como una clase de fármaco. Desafortunadamente, este enfoque pasa por alto los posibles efectos pleiotrópicos de distintos fármacos en la remodelación de la FAV. Superando las limitaciones del estudio de Pisoni et al., los investigadores publicaron recientemente un manuscrito que evalúa los beneficios de tres estatinas diferentes (atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina) sobre los resultados de la FAV utilizando un análisis retrospectivo de 535 pacientes. En este trabajo realizado en colaboración con la Universidad de Miami, los investigadores encontraron una reducción del riesgo estadísticamente significativa (76 %, razón de probabilidad [OR] 0,18, p=0,005) de fracaso primario de FAV por atorvastatina. Ninguna otra estatina mejoró significativamente la maduración de la FAV en esta cohorte. Curiosamente, este estudio mostró que la atorvastatina es particularmente beneficiosa para la FAV en una etapa (reducción del riesgo del 96 %, OR 0,03, p = 0,005) y que las dosis más altas del fármaco se asocian con tasas más bajas de falla primaria en las fístulas en una etapa. Dos estudios más realizados por el mismo grupo, uno prospectivo y otro retrospectivo, también avalan este hallazgo indicando que el uso de estatinas previo a la creación de la fístula es beneficioso para la supervivencia sin asistencia de la FAV.

En comparación con otras estatinas, la atorvastatina tiene un perfil fisicoquímico y farmacocinético distintivo. Estas características podrían explicar la acción pleiotrópica diferencial de la atorvastatina en el estudio de los investigadores y por qué es superior a sus contrapartes en la mejora de la remodelación vascular después de la creación de FAV.

Sobre la base de los hallazgos anteriores, los investigadores proponen un ensayo clínico piloto para evaluar la viabilidad de un estudio en el que participen pacientes con ESRD sometidos a cirugía de FAV en AMC. De hecho, el objetivo a largo plazo de los investigadores es la realización de un gran ensayo controlado aleatorio (RCT) de fase II multicéntrico para probar la eficacia de la atorvastatina como una intervención terapéutica segura y económica para la reducción del fracaso primario de la FAV.

La presente propuesta se implementará tal como se presenta en el siguiente objetivo específico (SA): Evaluar la viabilidad de realizar un ECA con pacientes que toman atorvastatina y se someten a cirugía de FAV en Albany Medical College.

El resultado principal de este estudio será nuestra capacidad para reclutar a los pacientes y darles seguimiento después de la cirugía durante 6 semanas a través de las pruebas clínicas y de laboratorio estándar para pacientes con ESRD que se someten a este procedimiento. Este estudio piloto ayudará a evaluar importantes aspectos de viabilidad, como la idoneidad de los criterios de elegibilidad, las tasas de reclutamiento y retención de pacientes, el cumplimiento, la competencia del personal y el sitio (que incluyen la disponibilidad y preparación de las instalaciones y los coordinadores del estudio, farmacéuticos, enfermeras y otros) y también para documentar cualquier evento adverso.

Los criterios de valoración secundarios serán las mediciones ultrasonográficas (US) del diámetro y el flujo sanguíneo de la FAV 6 semanas después de la creación de la fístula. Se ha demostrado que el diámetro y el flujo sanguíneo a las 6 semanas son valiosos como predictores de la maduración de la FAV, y tener esta información es útil para evaluar mejor el tamaño de la muestra para futuros ensayos principales después de obtener la estimación de la varianza de la intervención propuesta. Esta información ayudará a reducir el tiempo de estudio y los gastos en el futuro.

DISEÑO DEL ESTUDIO Matrícula. Los pacientes programados para someterse a la creación de FAV serán evaluados por los cirujanos participantes en Albany Medical College aproximadamente un mes antes de la cirugía. La evaluación vascular preoperatoria se realizará mediante ecografía Doppler y se revisará el expediente del paciente para obtener información relevante adicional pertinente a la cirugía o la intervención propuesta. El PI y/o los cirujanos vasculares y el coordinador de investigación clínica (CRC) se acercarán a los candidatos potenciales para que se inscriban en este estudio. Si el sujeto acepta, se obtiene el consentimiento informado, se recolectará sangre para una función de prueba hepática (LFT) de referencia, proteína C reactiva (CRP), creatina fosfoquinasa (CPK) y perfil de lípidos, y la información clínica del paciente se ingresará en Qualtrics (software de gestión de la investigación clínica). Si los resultados del análisis de sangre inicial no justifican una exclusión y se cumplen los criterios de elegibilidad, se contactará a los pacientes y estos recibirán el medicamento del estudio y la fecha en que deben comenzar la terapia (2 semanas antes de la cirugía). Se notificará al médico de atención primaria del paciente y se ingresará una nota en el registro electrónico del paciente para informarle sobre su participación en el estudio. El día anterior al inicio del tratamiento, se llamará a los pacientes como recordatorio. El objetivo de los investigadores es inscribir a cincuenta pacientes, que serán aleatorizados para recibir atorvastatina (40 mg, una vez al día) o placebo. El fármaco activo y el placebo correspondiente serán compuestos por Pfizer Inc. (Nueva York, NY), el productor original y propietario de Lipitor. Para garantizar que los resultados no estén sesgados, ni los participantes ni los investigadores sabrán qué pacientes pertenecen al grupo del placebo ni al grupo de las estatinas. Cada paciente participará en el estudio durante ocho semanas. Este estudio se completará en no más de 2 años.

CONSENTIMIENTO INFORMADO (ICF). Los investigadores seguirán las pautas de protección de la Junta de Revisión Institucional de AMC y del Departamento de Salud y la Oficina de Investigación Humana de EE. UU. Los sujetos serán reclutados para este estudio de las poblaciones de hemodiálisis y enfermedad renal crónica en Albany Medical College. Todos los pacientes recibirán el mismo estándar de atención independientemente de su inscripción, cumplimiento o permanencia en el estudio. Los sujetos tendrán la libertad de retirarse del estudio a voluntad.

TAMAÑO DE LA MUESTRA y consideraciones ESTADÍSTICAS. Esta prueba piloto de factibilidad se enfoca a nivel de sitio e investigador y no es necesario proporcionar un cálculo de potencia. Sin embargo, este estudio debe verse en el contexto del futuro ensayo de Fase II que debería resultar de él, ya que el tamaño del ensayo piloto puede afectar el tamaño de la muestra general tanto en el ensayo principal como en el piloto combinados. El tamaño de la muestra del ensayo de 25 pacientes por grupo (50 pacientes en total) se seleccionó según Whitehead et al., y podría dar a los investigadores la ventaja adicional de calcular la varianza estandarizada de nuestros criterios de valoración secundarios si se observa un tamaño del efecto experimental medio.

HACER UN SEGUIMIENTO. El PI y el CRC realizarán el seguimiento de los pacientes. El día de la cirugía de FAV, se entrevistará a los pacientes para evaluar el cumplimiento y los eventos adversos. Si un paciente informa efectos secundarios significativos, se le pedirá que suspenda la terapia y se ordenará el análisis de sangre final (LFT, CRP, CPK y lípidos). De lo contrario, se recordará a los pacientes que continúen con el tratamiento hasta su próxima cita de seguimiento con el cirujano vascular 2-3 semanas después de la operación (5-6 semanas después del inicio del tratamiento); cuándo se realizará una LFT siguiendo las pautas del Colegio Estadounidense de Cardiólogos/Asociación Estadounidense del Corazón (ACC/AHA) para monitorear a los pacientes que han comenzado la terapia con estatinas. Si surge alguna complicación quirúrgica antes de la evaluación final, se registrará y tratará en consecuencia, y se interrumpirá el tratamiento del estudio. El día de la evaluación final (8 semanas después del inicio de la intervención), se evaluará el cumplimiento y el estado de la FAV mediante ecografía Doppler y auscultación; se registrarán los criterios de valoración secundarios (diámetro de la FAV y flujo sanguíneo) y se dibujará un panel de laboratorio final como se hizo al inicio. Los resultados adicionales incluirán cambios en los perfiles de lípidos, LFT y CRP desde el inicio; frecuencia de efectos adversos; así como el cumplimiento del paciente y las tasas de retención en cada brazo del estudio.

SUJETO POBLACION. Los investigadores inscribirán a cincuenta sujetos mayores de 18 años con CKD en etapa 4 o 5 programados para someterse a la creación de FAV en la clínica de Albany Medical College. AMC tiene una larga historia de brindar atención médica a minorías subrepresentadas. En estudios previos de los investigadores, las mujeres componían el 45 % de la población del estudio, el 30 % eran negras, el 10 % hispanas y el 5 % de otras razas minoritarias (asiáticas, nativas americanas, etc.). Los investigadores anticipan tasas similares de inclusión de mujeres y minorías en la propuesta actual. Se ha informado de un aumento de la tasa de fracaso de la maduración de la FAV en las mujeres, por lo que potencialmente podrían beneficiarse más de la intervención propuesta. En general, los investigadores no pretenden reclutar pacientes de un grupo étnico o racial específico en este estudio.

ANÁLISIS DE LOS DATOS. Los análisis se realizarán después de que todos los pacientes hayan completado el estudio por parte del bioestadístico participante, el PI u otros investigadores del estudio bajo su supervisión. Además de las pruebas de laboratorio de referencia y de seguimiento, se recopilará información clínica relevante de los pacientes, incluida la edad, el sexo, el origen étnico, el acceso vascular previo y el historial quirúrgico, los medicamentos concurrentes y las comorbilidades. Con la excepción de las variables numéricas, como los valores de laboratorio y la edad, todas las demás variables clínicas se anotarán como binarias. Al finalizar el estudio, se compararán las características de los pacientes de ambos brazos de tratamiento para asegurar su equivalencia. Los datos del estudio se analizarán siguiendo el protocolo de intención de tratar recomendado, en el que todos los pacientes inscritos se contabilizan al final del período de observación. Si las diferencias en las características iniciales no son estadísticamente significativas (p<0,05), se utilizará la prueba exacta de Fisher para comparar el flujo sanguíneo y el diámetro de la FAV entre los brazos del estudio. Por otro lado, si se detectan diferencias significativas en una o más variables iniciales relevantes, se utilizarán análisis de regresión logística para ajustar el efecto de las covariables iniciales en los criterios de valoración secundarios. También se realizará una evaluación del cumplimiento, tasas de retención y efectos adversos para todos los pacientes y las distintas subpoblaciones. Si se determina que el cumplimiento es un problema, se considerará el análisis de los criterios de valoración utilizando un enfoque por protocolo. El paquete de software estadístico SAS, versión 9.2 (Cary, NC), se utilizará para todos los análisis estadísticos.

RIESGOS. Atorvastatina tiene perfiles de seguridad y reacciones adversas bien establecidos y ya se usa en la población de hemodiálisis para diferentes indicaciones. Los participantes con enfermedad renal crónica inscritos en este ensayo tienen riesgos elevados de eventos cardiovasculares, y aunque solo los pacientes que nunca han recibido estatinas o que no han recibido estatinas en los últimos 6 meses antes de la inscripción serán elegibles para participar, es probable que muchos de estos pacientes ya tengan una indicación para el tratamiento con estatinas. Para minimizar la aparición de posibles efectos adversos, los investigadores evaluarán cuidadosamente a los candidatos potenciales para el estudio antes de la inscripción y seguirán las recomendaciones de las pautas de colesterol en sangre de ACC/AHA de 2013. Los investigadores realizarán un panel de lípidos en ayunas, niveles de transaminasas hepáticas, CRP y CPK al inicio, a las 5-6 semanas después del inicio de la terapia y en el seguimiento final a las 8 semanas de terapia. No existen riesgos adicionales asociados con los procedimientos que se van a realizar en este estudio aparte de la flebotomía y las complicaciones relacionadas con la cirugía.

BENEFICIOS. El gran beneficio potencial de la atorvastatina en este estudio es reducir el fracaso primario de la FAV en el grupo tratado. El conocimiento obtenido de este estudio piloto será de suma importancia y puede conducir a un ensayo de fase II que allanará el camino hacia un tratamiento eficaz del fracaso primario de la FAV con un medicamento ampliamente disponible.