Atorvastatine à haute intensité pour l'échec de la fistule artério-veineuse (HAFF) : une étude pilote de faisabilité (HAFF)

CONTEXTE ET OBJET DE L'ÉTUDE. Environ 30 à 50 % des fistules artério-veineuses (FAV) nouvellement créées ne mûrissent jamais indépendamment pour soutenir l'hémodialyse, ce qui entraîne des interventions de sauvetage ou l'abandon de la fistule et la création d'un nouvel accès de dialyse. L'échec des FAV est donc associé à une augmentation de la morbidité, de la mortalité et des dépenses de santé.

Seules deux études publiées ont évalué l'effet des statines sur l'échec primaire de la FAV, avec des résultats contrastés. Pison et al. ont conclu que les statines n'amélioraient pas la maturation de la FAV, en utilisant une analyse rétrospective de 317 patients et en regroupant toutes les statines en une classe de médicaments. Malheureusement, cette approche néglige les effets pléiotropiques potentiels de médicaments distincts sur le remodelage de la FAV. Surmontant les limites de l'étude de Pisoni et al., les chercheurs ont récemment publié un manuscrit évaluant les avantages de trois statines différentes (atorvastatine, rosuvastatine et simvastatine) sur les résultats de la FAV à l'aide d'une analyse rétrospective de 535 patients. Dans ce travail réalisé en collaboration avec l'Université de Miami, les chercheurs ont trouvé une réduction du risque très statistiquement significative (76 %, rapport de cotes [OR] 0,18, p = 0,005) d'échec primaire de la FAV par l'atorvastatine. Aucune autre statine n'a significativement amélioré la maturation de la FAV dans cette cohorte. Fait intéressant, cette étude a montré que l'atorvastatine est particulièrement bénéfique pour la FAV en un temps (réduction du risque de 96 %, OR 0,03, p = 0,005) et que des doses plus élevées du médicament sont associées à des taux plus faibles d'échec primaire dans les fistules en un temps. Deux autres études réalisées par le même groupe, une prospective et une autre rétrospective, soutiennent également cette découverte indiquant que l'utilisation de statines avant la création de la fistule est bénéfique pour la survie sans assistance de la FAV.

Par rapport aux autres statines, l'atorvastatine a un profil physicochimique et pharmacocinétique distinctif. Ces caractéristiques pourraient expliquer l'action pléiotropique différentielle de l'atorvastatine dans l'étude des chercheurs, et pourquoi elle est supérieure à ses homologues dans l'amélioration du remodelage vasculaire après la création de la FAV.

Sur la base des résultats ci-dessus, les chercheurs proposent un essai clinique pilote pour évaluer la faisabilité d'une étude impliquant des patients atteints d'IRT subissant une chirurgie AVF à l'AMC. En effet, l'objectif à long terme des chercheurs est la réalisation d'un vaste essai contrôlé randomisé (ECR) multicentrique de phase II pour tester l'efficacité de l'atorvastatine en tant qu'intervention thérapeutique sûre et peu coûteuse pour la réduction de l'échec primaire de la FAV.

La présente proposition sera mise en œuvre telle que présentée dans l'objectif spécifique (SA) suivant : Évaluer la faisabilité d'effectuer un ECR avec des patients prenant de l'atorvastatine et subissant une chirurgie AVF à l'Albany Medical College.

Le principal résultat de cette étude sera notre capacité à recruter les patients et à les suivre après la chirurgie pendant 6 semaines grâce aux tests cliniques et de laboratoire standard pour les patients atteints d'IRT subissant cette procédure. Cette étude pilote aidera à évaluer des aspects de faisabilité importants tels que la pertinence des critères d'éligibilité, les taux de recrutement et de rétention des patients, la conformité, la compétence du personnel et du site (qui incluent la disponibilité et l'état de préparation des installations et des coordonnateurs d'étude, des pharmaciens, des infirmières et autres) et aussi pour documenter tout événement indésirable.

Les critères d'évaluation secondaires seront les mesures échographiques (US) du diamètre et du débit sanguin de la FAV 6 semaines après la création de la fistule. Le diamètre et le débit sanguin à 6 semaines se sont avérés utiles en tant que prédicteurs de la maturation de la FAV, et disposer de ces informations est utile pour mieux évaluer la taille de l'échantillon pour les futurs essais principaux après avoir obtenu l'estimation de la variance de l'intervention proposée. Cette information aidera à réduire le temps d'étude et les dépenses à l'avenir.

INSCRIPTION À LA CONCEPTION DE L'ÉTUDE. Les patients devant subir une création de FAV seront évalués par les chirurgiens participants de l'Albany Medical College environ un mois avant la chirurgie. L'évaluation vasculaire préopératoire sera effectuée par échographie Doppler et le dossier du patient sera examiné pour des informations pertinentes supplémentaires pertinentes à la chirurgie ou à l'intervention proposée. Les candidats potentiels seront approchés par l'IP et/ou les chirurgiens vasculaires et le coordinateur de la recherche clinique (CRC) pour s'inscrire à cette étude. Si le sujet accepte que le consentement éclairé soit obtenu, le sang sera prélevé pour une fonction de test hépatique de base (LFT), la protéine C-réactive (CRP), la créatine phosphokinase (CPK) et le profil lipidique, et les informations cliniques du patient seront saisies dans Qualtrics (logiciel de gestion de la recherche clinique). Si les résultats du panel sanguin de base ne justifient pas une exclusion et que les critères d'éligibilité sont remplis, les patients seront contactés et ils recevront le médicament à l'étude et la date à laquelle ils devraient commencer le traitement (2 semaines avant la chirurgie). Le médecin traitant du patient sera avisé et une note sera inscrite dans le dossier électronique du patient pour l'informer de sa participation à l'étude. La veille du début du traitement, les patients seront appelés pour rappel. L'objectif des chercheurs est de recruter cinquante patients, qui seront randomisés pour recevoir soit de l'atorvastatine (40 mg, une fois par jour) soit un placebo. Le médicament actif et le placebo correspondant seront composés par Pfizer Inc. (New York, NY), le producteur et propriétaire original de Lipitor. Pour s'assurer que les résultats ne seront pas biaisés, ni les participants ni les chercheurs ne sauront quel patient appartient au groupe placebo, ni au groupe statine. Chaque patient participera à l'étude pendant huit semaines. Cette étude sera achevée en 2 ans maximum.

CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ (ICF). Les enquêteurs suivront les directives de protection du comité d'examen institutionnel de l'AMC et du département américain de la santé et du bureau de la recherche humaine. Les sujets seront recrutés pour cette étude parmi les populations d'hémodialyse et d'insuffisance rénale chronique à l'Albany Medical College. Tous les patients recevront le même niveau de soins indépendamment de leur inscription, de leur observance ou de leur maintien dans l'étude. Les sujets seront libres de se retirer de l'étude à volonté.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON et considérations STATISTIQUES. Cet essai pilote de faisabilité se concentre au niveau du site et de l'investigateur et il n'est pas nécessaire de fournir un calcul de puissance. Cependant, cette étude doit être considérée dans le contexte du futur essai de phase II qui devrait en résulter, car la taille de l'essai pilote peut avoir un impact sur la taille globale de l'échantillon à la fois dans les essais principaux et pilotes combinés. La taille de l'échantillon d'essai de 25 patients par bras (50 patients au total) a été sélectionnée selon Whitehead et al., et cela pourrait donner aux enquêteurs l'avantage supplémentaire de calculer la variance standardisée de nos critères d'évaluation secondaires si une taille d'effet expérimentale moyenne est observée.

SUIVI. Le suivi des patients sera assuré par le PI ainsi que par le CRC. Le jour de la chirurgie AVF, les patients seront interrogés pour évaluer la conformité et les événements indésirables. Si un patient signale des effets secondaires importants, il lui sera demandé d'arrêter le traitement et le bilan sanguin final sera commandé (LFT, CRP, CPK et lipides). Sinon, il sera rappelé aux patients de poursuivre le traitement jusqu'à leur prochain rendez-vous de suivi avec le chirurgien vasculaire 2 à 3 semaines après l'opération (5 à 6 semaines après le début du traitement) ; lorsqu'un LFT sera effectué conformément aux directives de l'American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) pour le suivi des patients qui ont commencé un traitement par statine. Si des complications chirurgicales surviennent avant l'évaluation finale, elles seront enregistrées et traitées en conséquence, et le traitement de l'étude sera interrompu. Le jour de l'évaluation finale (8 semaines après le début de l'intervention), la conformité sera évaluée ainsi que le statut FAV sera évalué par échographie Doppler et auscultation ; les critères d'évaluation secondaires seront enregistrés (diamètre de la FAV et débit sanguin) et un panel de laboratoire final sera établi comme au départ. Les résultats supplémentaires incluront des changements dans les profils lipidiques, les LFT et la CRP par rapport à la ligne de base ; fréquence des effets indésirables; ainsi que les taux d'observance et de rétention des patients dans chaque bras de l'étude.

POPULATION SUJET. Les enquêteurs inscriront cinquante sujets âgés de plus de 18 ans atteints d'IRC de stade 4 ou 5 devant subir la création d'AVF à la clinique de l'Albany Medical College. AMC fournit depuis longtemps des soins médicaux aux minorités sous-représentées. Dans les études précédentes des enquêteurs, les femmes représentaient 45% de la population étudiée, 30% étaient noires, 10% étaient hispaniques et 5% d'autres races minoritaires (asiatiques, amérindiennes, etc.). Les enquêteurs prévoient des taux similaires d'inclusion des femmes et des minorités dans la proposition actuelle. Il a été rapporté une augmentation du taux d'échec de la maturation de la FAV chez les femmes, par conséquent, elles pourraient potentiellement bénéficier davantage de l'intervention proposée. Dans l'ensemble, les enquêteurs ne visent pas à recruter des patients d'un groupe ethnique ou racial spécifique dans cette étude.

L'ANALYSE DES DONNÉES. Les analyses seront effectuées une fois que tous les patients auront terminé l'étude par le biostatisticien participant, l'IP ou d'autres chercheurs de l'étude sous leur supervision. En plus des tests de laboratoire de base et de suivi, des informations cliniques pertinentes seront recueillies auprès des patients, notamment l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'accès vasculaire antérieur et les antécédents chirurgicaux, les médicaments concomitants et les comorbidités. À l'exception des variables numériques telles que les valeurs de laboratoire et l'âge, toutes les autres variables cliniques seront annotées comme binaires. À la fin de l'étude, les caractéristiques des patients des deux bras de traitement seront comparées pour assurer leur équivalence. Les données de l'étude seront analysées selon le protocole recommandé en intention de traiter, dans lequel tous les patients inscrits sont comptabilisés à la fin de la période d'observation. Si les différences dans les caractéristiques de base ne sont pas statistiquement significatives (p <0,05), un test exact de Fisher sera utilisé pour comparer le débit sanguin et le diamètre de la FAV entre les bras de l'étude. D'autre part, si des différences significatives sont détectées dans une ou plusieurs variables de base pertinentes, des analyses de régression logistique seront utilisées pour ajuster l'effet des covariables de base sur les critères d'évaluation secondaires. Une évaluation de l'observance, des taux de rétention et des effets indésirables sera également effectuée pour tous les patients et les sous-populations distinctes. Si la conformité s'avère être un problème, l'analyse des points finaux à l'aide d'une approche par protocole sera envisagée. Le progiciel statistique SAS, version 9.2 (Cary, NC), sera utilisé pour toutes les analyses statistiques.

DES RISQUES. L'atorvastatine a des profils d'innocuité et d'effets indésirables bien établis et est déjà utilisée dans la population hémodialysée pour différentes indications. Les participants atteints d'insuffisance rénale chronique inscrits à cet essai présentent des risques élevés d'événements cardiovasculaires, et bien que seuls les patients naïfs de statines ou sans statines au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription seront éligibles pour participer, il est probable que bon nombre de ces patients ont déjà une indication de traitement par statine. Afin de minimiser l'apparition d'effets indésirables potentiels, les chercheurs évalueront soigneusement les candidats potentiels à l'étude avant l'inscription et suivront les recommandations 2013 des lignes directrices sur le cholestérol sanguin de l'ACC/AHA. Les enquêteurs effectueront un panel de lipides à jeun, des taux de transaminases hépatiques, de CRP et de CPK au départ, 5 à 6 semaines après le début du traitement et lors du suivi final à 8 semaines de traitement. Il n'y a pas de risques supplémentaires associés aux procédures qui vont être effectuées dans cette étude autres que la phlébotomie et les complications liées à la chirurgie.

AVANTAGES. Le grand avantage potentiel de l'atorvastatine dans cette étude est de réduire l'échec primaire de la FAV dans le groupe traité. Les connaissances issues de cette étude pilote seront d'une importance primordiale et pourraient conduire à un essai de phase II qui ouvrira la voie à un traitement efficace de l'échec primaire de la FAV avec un médicament largement disponible.