Atorvastatin s vysokou intenzitou pro selhání arteriovenózní píštěle (HAFF): Pilotní studie proveditelnosti (HAFF)

STUDIJNÍ VÝCHODISKA A ÚČEL. Přibližně 30–50 % nově vytvořených arteriovenózních píštělí (AVF) nikdy samostatně nedozraje k podpoře hemodialýzy, což vede k záchranným intervencím nebo opuštění píštěle a vytvoření nového dialyzačního přístupu. Neúspěšné AVF jsou tak spojeny se zvýšenou nemocností, úmrtností a výdaji na zdravotní péči.

Pouze dvě publikované studie hodnotily vliv statinů na primární selhání AVF s kontrastními výsledky. Pisoni a kol. dospěli k závěru, že statiny nezlepšily zrání AVF, pomocí retrospektivní analýzy 317 pacientů a sloučení všech statinů dohromady jako skupiny léků. Bohužel tento přístup přehlíží potenciální pleiotropní účinky různých léků na remodelaci AVF. Překonali omezení studie Pisoni et al., výzkumníci nedávno publikovali rukopis hodnotící přínos tří různých statinů (atorvastatin, rosuvastatin a simvastatin) na výsledky AVF pomocí retrospektivní analýzy 535 pacientů. V této práci provedené ve spolupráci s University of Miami výzkumníci zjistili vysoce statisticky významné snížení rizika (76 %, poměr pravděpodobnosti [OR] 0,18, p=0,005) primárního selhání AVF atorvastatinem. Žádné jiné statiny významně nezlepšily zrání AVF v této kohortě. Je zajímavé, že tato studie ukázala, že atorvastatin je zvláště prospěšný pro jednostupňovou AVF (96% snížení rizika, OR 0,03, p=0,005) a že vyšší dávky léku jsou spojeny s nižší mírou primárního selhání u jednostupňových píštělí. Dvě další studie provedené stejnou skupinou, prospektivní a další retrospektivní, také podporují toto zjištění, což naznačuje, že použití statinů před vytvořením píštěle je prospěšné pro přežití bez asistované AVF.

Ve srovnání s jinými statiny má atorvastatin výrazný fyzikálně-chemický a farmakokinetický profil. Tyto charakteristiky by mohly vysvětlit rozdílný pleiotropní účinek atorvastatinu ve studii výzkumníků a proč je lepší než jeho protějšky ve zlepšení vaskulární remodelace po vytvoření AVF.

Na základě výše uvedených zjištění výzkumníci navrhují pilotní klinickou studii k vyhodnocení proveditelnosti studie zahrnující pacienty s ESRD podstupujícími operaci AVF na AMC. Dlouhodobým cílem výzkumníků je skutečně realizace velké multicentrické fáze II Randomizované kontrolované studie (RCT) k testování účinnosti atorvastatinu jako bezpečné a levné terapeutické intervence ke snížení primárního selhání AVF.

Tento návrh bude implementován tak, jak je prezentován v následujícím konkrétním cíli (SA): Vyhodnotit proveditelnost provedení RCT u pacientů užívajících atorvastatin a podstupujících operaci AVF na Albany Medical College.

Primárním výsledkem této studie bude naše schopnost získat pacienty a sledovat je po operaci po dobu 6 týdnů prostřednictvím standardních klinických a laboratorních testů u pacientů s ESRD, kteří podstupují tento postup. Tato pilotní studie pomůže vyhodnotit důležité aspekty proveditelnosti, jako je vhodnost kritérií způsobilosti, míra náboru a udržení pacientů, dodržování předpisů, kompetence personálu a pracoviště (které zahrnují dostupnost a připravenost zařízení a koordinátory studií, lékárníky, zdravotní sestry a další) a také dokumentovat případné nežádoucí příhody.

Sekundárními cílovými body budou ultrasonografická (US) měření průměru a průtoku krve AVF 6 týdnů po vytvoření píštěle. Ukázalo se, že průměr a průtok krve v 6. týdnu jsou cenné jako prediktor zrání AVF a mít tyto informace je užitečné pro lepší posouzení velikosti vzorku pro budoucí hlavní studie po získání odhadu rozptylu navrhované intervence. Tyto informace pomohou v budoucnu zkrátit čas a náklady na studium.

Přihláška ke STUDIU DESIGN. Pacienti, kteří mají podstoupit vytvoření AVF, budou vyhodnoceni zúčastněnými chirurgy na Albany Medical College přibližně jeden měsíc před operací. Předoperační vaskulární vyšetření bude provedeno dopplerovským ultrazvukem a pacientova tabulka bude přezkoumána pro další relevantní informace týkající se operace nebo navrhovaného zákroku. Potenciální kandidáti budou osloveni PI a/nebo cévními chirurgy a koordinátorem klinického výzkumu (CRC), aby se do této studie zapsali. Pokud subjekt souhlasí s získáním informovaného souhlasu, bude mu odebrána krev pro základní jaterní test (LFT), C-reaktivní protein (CRP), kreatinfosfokinázu (CPK) a lipidový profil a budou vloženy klinické informace pacienta. Qualtrics (software pro řízení klinického výzkumu). Pokud výsledky základního krevního panelu nezaručují vyloučení a jsou splněna kritéria způsobilosti, budou pacienti kontaktováni a obdrží studijní medikaci a datum, kdy by měli zahájit terapii (2 týdny před operací). Primární lékař pacienta bude informován a do elektronického záznamu pacienta bude vložena poznámka informující o jeho účasti ve studii. Den před zahájením léčby budou pacienti zavoláni jako připomínka. Cílem výzkumníků je zapsat padesát pacientů, kteří budou randomizováni k podávání buď atorvastatinu (40 mg, jednou denně) nebo placeba. Aktivní lék a odpovídající placebo budou kombinovány společností Pfizer Inc. (New York, NY), původním výrobcem a vlastníkem společnosti Lipitor. Aby se zajistilo, že výsledky nebudou zkreslené, ani účastníci, ani výzkumníci nebudou vědět, který pacient patří do skupiny s placebem nebo do skupiny se statiny. Každý pacient se bude studie účastnit po dobu osmi týdnů. Toto studium bude dokončeno nejpozději za 2 roky.

INFORMOVANÝ SOUHLAS (ICF). Vyšetřovatelé se budou řídit pokyny Rady pro institucionální přezkoumání AMC a ochrannými pokyny Ministerstva zdravotnictví USA a Úřadu pro lidský výzkum. Subjekty budou pro tuto studii vybrány z hemodialýzy a populace s chronickým onemocněním ledvin na Albany Medical College. Všem pacientům bude poskytnuta stejná standardní péče nezávisle na jejich zařazení do studie, jejich dodržování nebo setrvání ve studii. Subjekty budou mít možnost ze studie libovolně odstoupit.

VELIKOST VZORKU a STATISTICKÉ úvahy. Tato pilotní zkouška proveditelnosti je zaměřena na místo a na úrovni zkoušejících a nevyžaduje se u ní výpočet výkonu. Na tuto studii je však třeba pohlížet v kontextu budoucí studie fáze II, která by z ní měla vyplynout, protože velikost pilotní studie může ovlivnit celkovou velikost vzorku v rámci hlavní i pilotní studie dohromady. Velikost zkušebního vzorku 25 pacientů na rameno (celkem 50 pacientů) byla vybrána podle Whiteheada a kol. a mohla by poskytnout výzkumníkům další výhodu výpočtu standardizovaného rozptylu našich sekundárních koncových bodů, pokud je pozorována střední velikost experimentálního účinku.

NÁSLEDOVAT. Sledování pacientů bude provádět PI i CRC. V den operace AVF budou pacienti dotazováni k posouzení compliance a nežádoucích účinků. Pokud pacient zaznamená významné nežádoucí účinky, bude požádán o přerušení léčby a bude objednán konečný krevní panel (LFT, CRP, CPK a lipidy). V opačném případě budou pacienti upozorněni, aby v léčbě pokračovali až do další kontroly u cévního chirurga 2-3 týdny po operaci (5-6 týdnů po zahájení léčby); kdy bude LFT provedena podle pokynů American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) pro sledování pacientů, kteří zahájili léčbu statiny. Pokud se před konečným hodnocením vyskytnou nějaké chirurgické komplikace, budou zaznamenány a odpovídajícím způsobem ošetřeny a studijní léčba bude přerušena. V den závěrečného vyhodnocení (8 týdnů po zahájení intervence) bude vyhodnocena compliance a rovněž bude posouzen stav AVF pomocí dopplerovského ultrazvuku a auskultace; budou zaznamenány sekundární koncové body (průměr AVF a průtok krve) a bude sestaven konečný laboratorní panel tak, jak bylo provedeno na začátku. Další výsledky budou zahrnovat změny v lipidových profilech, LFT a CRP oproti výchozí hodnotě; četnost nežádoucích účinků; stejně jako míru kompliance a retence pacientů v každém rameni studie.

OBYVATELSTVO SUBJEKTU. Vyšetřovatelé zapíší padesát subjektů ve věku nad 18 let se stádiem 4 nebo 5 CKD, které mají podstoupit vytvoření AVF na klinice v Albany Medical College. AMC má dlouhou historii poskytování lékařské péče nedostatečně zastoupeným menšinám. V předchozích studiích vyšetřovatelů tvořily ženy 45 % studované populace, 30 % byli černoši, 10 % Hispánci a 5 % jiné menšinové rasy (Asijci, Indiáni atd.). Vyšetřovatelé očekávají podobnou míru začlenění žen a menšin do současného návrhu. Bylo hlášeno zvýšené selhání rychlosti zrání AVF u žen, proto by mohly potenciálně těžit z navrhované intervence více. Celkově se výzkumníci v této studii nezaměřují na získávání pacientů ze specifické etnické nebo rasové skupiny.

ANALÝZA DAT. Analýzy budou provedeny poté, co všichni pacienti dokončí studii, zúčastněným biostatistikem, PI nebo jinými výzkumnými pracovníky studie pod jejich dohledem. Kromě výchozích a následných laboratorních testů budou od pacientů shromažďovány relevantní klinické informace včetně věku, pohlaví, etnického původu, předchozího cévního vstupu a chirurgické anamnézy, souběžné medikace a komorbidit. S výjimkou numerických proměnných, jako jsou laboratorní hodnoty a věk, budou všechny ostatní klinické proměnné anotovány jako binární. Na závěr studie budou porovnány charakteristiky pacientů obou léčebných ramen, aby byla zajištěna jejich ekvivalence. Údaje ze studie budou analyzovány podle doporučeného protokolu záměrné léčby, ve kterém jsou na konci období pozorování zahrnuti všichni zahrnutí pacienti. Pokud rozdíly ve výchozích charakteristikách nejsou statisticky významné (p<0,05), použije se Fisherův exaktní test k porovnání průtoku krve AVF a průměru mezi rameny studie. Na druhou stranu, pokud jsou detekovány významné rozdíly v jedné nebo více relevantních výchozích proměnných, budou použity logistické regresní analýzy k úpravě vlivu výchozích kovariát na sekundární koncové body. U všech pacientů a různých subpopulací bude také provedeno hodnocení kompliance, míry retence a nežádoucích účinků. Pokud se zjistí, že shoda je problémem, bude zvážena analýza koncových bodů pomocí přístupu podle protokolu. Pro všechny statistické analýzy bude použit statistický softwarový balík SAS, verze 9.2 (Cary, NC).

RIZIKA. Atorvastatin má dobře zavedené profily bezpečnosti a nežádoucích účinků a je již používán v hemodialyzované populaci pro různé indikace. Účastníci s chronickým onemocněním ledvin zahrnutí do této studie mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod, a ačkoliv se budou moci zúčastnit pouze pacienti bez statinů nebo pacienti bez statinů v posledních 6 měsících před zařazením, je pravděpodobné, že mnoho z těchto pacientů již má indikace k léčbě statiny. Aby se minimalizoval výskyt potenciálních nežádoucích účinků, vyšetřovatelé před zařazením pečlivě vyhodnotí potenciální kandidáty do studie a budou se řídit doporučeními směrnic ACC/AHA pro cholesterol v krvi z roku 2013. Výzkumníci provedou lipidový panel nalačno, hladiny jaterních transamináz, CRP a CPK na začátku, 5-6 týdnů po zahájení terapie a při konečné kontrole po 8 týdnech terapie. S postupy, které se budou v této studii provádět, nejsou spojena žádná další rizika, kromě flebotomie a komplikací souvisejících s chirurgickým zákrokem.

VÝHODY. Velkým potenciálním přínosem Atorvastatinu v této studii je snížení primárního selhání AVF v léčené skupině. Poznatky získané z této pilotní studie budou mít prvořadý význam a mohou vést k fázi II studie, která připraví cestu k účinné léčbě primárního selhání AVF pomocí široce dostupné medikace.