Аторвастатин высокой интенсивности при недостаточности артериовенозной фистулы (HAFF): пилотное исследование осуществимости (HAFF)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Приблизительно 30-50% вновь созданных артериовенозных фистул (АВФ) никогда не созревают самостоятельно для поддержки гемодиализа, что приводит к спасительным вмешательствам или отказу от фистулы и созданию нового доступа для диализа. Таким образом, неудачные АВФ связаны с повышенной заболеваемостью, смертностью и расходами на здравоохранение.

Только в двух опубликованных исследованиях оценивалось влияние статинов на первичную недостаточность АВФ с противоположными результатами. Пизони и др. пришли к выводу, что статины не улучшают созревание АВФ, используя ретроспективный анализ 317 пациентов и объединив все статины вместе как класс препаратов. К сожалению, этот подход упускает из виду потенциальные плейотропные эффекты различных препаратов на ремоделирование АВФ. Преодолевая ограничения исследования Pisoni et al., исследователи недавно опубликовали рукопись, в которой оцениваются преимущества трех различных статинов (аторвастатин, розувастатин и симвастатин) в отношении исходов АВФ с использованием ретроспективного анализа 535 пациентов. В этой работе, выполненной в сотрудничестве с Университетом Майами, исследователи обнаружили высокостатистически значимое снижение риска (76%, отношение шансов [ОШ] 0,18, p = 0,005) первичной недостаточности АВФ при применении аторвастатина. Никакие другие статины не улучшали созревание АВФ в этой когорте. Интересно, что это исследование показало, что аторвастатин особенно эффективен при одностадийной АВФ (снижение риска на 96%, ОШ 0,03, р=0,005) и что более высокие дозы препарата связаны с меньшей частотой первичной недостаточности при одноэтапных свищах. Еще два исследования, проведенные той же группой, проспективное и еще одно ретроспективное, также подтверждают этот вывод, указывая на то, что использование статинов до создания фистулы полезно для выживания АВФ без посторонней помощи.

По сравнению с другими статинами аторвастатин имеет отличительный физико-химический и фармакокинетический профиль. Эти характеристики могут объяснить дифференциальное плейотропное действие аторвастатина в исследовании исследователей и то, почему он превосходит свои аналоги в улучшении ремоделирования сосудов после создания АВФ.

Основываясь на вышеизложенных выводах, исследователи предлагают провести пилотное клиническое испытание для оценки возможности исследования с участием пациентов с тХПН, перенесших операцию на АВФ в AMC. Действительно, долгосрочной целью исследователей является реализация большого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования II фазы (RCT) для проверки эффективности аторвастатина как безопасного и недорогого терапевтического вмешательства для уменьшения первичной недостаточности AVF.

Настоящее предложение будет реализовано в соответствии со следующей конкретной целью (SA): оценить возможность проведения РКИ с участием пациентов, принимающих аторвастатин и перенесших операцию на АВФ в Медицинском колледже Олбани.

Основным результатом этого исследования будет наша способность набирать пациентов и наблюдать за ними после операции в течение 6 недель с помощью стандартных клинических и лабораторных тестов для пациентов с терминальной почечной недостаточностью, перенесших эту процедуру. Это пилотное исследование поможет оценить важные аспекты осуществимости, такие как соответствие критериям приемлемости, показатели набора и удержания пациентов, соблюдение требований, компетентность персонала и учреждения (включая наличие и готовность помещений и координаторов исследования, фармацевтов, медсестер и других). а также документировать любые неблагоприятные события.

Вторичными конечными точками будут ультразвуковые (УЗИ) измерения диаметра и кровотока АВФ через 6 недель после создания фистулы. Было показано, что диаметр и кровоток на 6-й неделе являются ценными предикторами созревания АВФ, и наличие этой информации полезно для лучшей оценки размера выборки для будущих основных испытаний после получения оценки дисперсии предлагаемого вмешательства. Эта информация поможет сократить время обучения и расходы в будущем.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Зачисление. Пациенты, которым планируется создать АВФ, будут оцениваться участвующими хирургами в Медицинском колледже Олбани примерно за месяц до операции. Предоперационная оценка сосудов будет проводиться с помощью ультразвуковой допплерографии, и карта пациента будет рассмотрена для получения дополнительной соответствующей информации, относящейся к операции или предлагаемому вмешательству. К потенциальным кандидатам свяжутся ИП и/или сосудистые хирурги, а также координатор клинических исследований (CRC) для участия в этом исследовании. Если субъект дает согласие на получение информированного согласия, кровь будет взята для определения базовой функции печени (LFT), С-реактивного белка (CRP), креатинфосфокиназы (CPK) и профиля липидов, а клиническая информация пациента будет введена в Qualtrics (программное обеспечение для управления клиническими исследованиями). Если результаты базового анализа крови не требуют исключения и критерии приемлемости соблюдены, с пациентами свяжутся, и они получат исследуемое лекарство и дату, когда им следует начать терапию (за 2 недели до операции). Лечащий врач пациента будет уведомлен, и в электронную карту пациента будет внесена отметка, информирующая о его/ее участии в исследовании. За день до начала лечения пациентам будут звонить в качестве напоминания. Цель исследователей состоит в том, чтобы зарегистрировать пятьдесят пациентов, которые будут рандомизированы для получения либо аторвастатина (40 мг, один раз в день), либо плацебо. Активный препарат и соответствующее плацебо будут изготовлены компанией Pfizer Inc. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк), первоначальным производителем и владельцем Lipitor. Чтобы гарантировать, что результаты не будут предвзятыми, ни участники, ни исследователи не будут знать, какой пациент принадлежит к группе плацебо или к группе статинов. Каждый пациент будет участвовать в исследовании в течение восьми недель. Это исследование будет завершено не более чем через 2 года.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ (ICF). Следователи будут следовать рекомендациям по защите Институционального наблюдательного совета AMC и Министерства здравоохранения США и Управления исследований человека. Субъекты будут набраны для этого исследования из числа пациентов, находящихся на гемодиализе и страдающих хроническим заболеванием почек в Медицинском колледже Олбани. Все пациенты будут получать один и тот же стандарт лечения независимо от их включения, соблюдения или удержания в исследовании. Субъекты будут иметь право выйти из исследования по своему желанию.

ОБЪЕМ ВЫБОРКИ и СТАТИСТИЧЕСКИЕ соображения. Это технико-экономическое пилотное испытание сосредоточено на уровне объекта и исследователя, и не требуется обеспечивать расчет мощности. Однако это исследование следует рассматривать в контексте будущего испытания фазы II, которое должно стать его результатом, поскольку размер пилотного испытания может повлиять на общий размер выборки как в основных, так и в пилотных испытаниях вместе взятых. Размер пробной выборки из 25 пациентов на группу (всего 50 пациентов) был выбран в соответствии с Whitehead et al., и это может дать исследователям дополнительное преимущество в расчете стандартизированной дисперсии наших вторичных конечных точек, если наблюдается средний экспериментальный эффект.

СЛЕДОВАТЬ ЗА. Последующее наблюдение за пациентами будет осуществляться PI, а также CRC. В день операции на АВФ пациенты будут опрошены для оценки соблюдения режима и нежелательных явлений. Если пациент сообщает о значительных побочных эффектах, ему/ей будет предложено прекратить терапию и будет назначен окончательный анализ крови (LFT, CRP, CPK и липиды). В противном случае пациентам напомнят о продолжении лечения до следующего контрольного визита к сосудистому хирургу через 2-3 недели после операции (5-6 недель после начала лечения); когда будет проводиться LFT в соответствии с рекомендациями Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации (ACC/AHA) для наблюдения за пациентами, начавшими терапию статинами. Если какие-либо хирургические осложнения возникнут до окончательной оценки, они будут зарегистрированы и обработаны соответствующим образом, а исследуемое лечение будет прекращено. В день окончательной оценки (через 8 недель после начала вмешательства) будет оцениваться соблюдение режима лечения, а также состояние АВФ будет оцениваться с помощью ультразвуковой допплерографии и аускультации; будут записаны вторичные конечные точки (диаметр АВФ и кровоток), и будет составлена ​​окончательная лабораторная панель, как это было сделано на исходном уровне. Дополнительные результаты будут включать изменения профилей липидов, LFT и CRP по сравнению с исходным уровнем; частота побочных эффектов; а также показатели соблюдения пациентами и удержания в каждой группе исследования.

СУБЪЕКТИВНОЕ НАСЕЛЕНИЕ. Исследователи зарегистрируют пятьдесят субъектов в возрасте старше 18 лет с ХБП 4 или 5 стадии, которым планируется создать АВФ в клинике Медицинского колледжа Олбани. AMC имеет долгую историю оказания медицинской помощи недостаточно представленным меньшинствам. В предыдущих исследованиях исследователей женщины составляли 45% изучаемого населения, 30% были чернокожими, 10% были латиноамериканцами и 5% принадлежали к представителям других рас (азиаты, коренные американцы и т. д.). Следователи ожидают аналогичные показатели включения женщин и меньшинств в текущее предложение. Сообщалось о повышенной скорости созревания АВФ у женщин, поэтому они потенциально могут получить больше пользы от предлагаемого вмешательства. В целом, исследователи не стремятся набирать в это исследование пациентов из определенной этнической или расовой группы.

АНАЛИЗ ДАННЫХ. Анализы будут выполняться после того, как все пациенты завершат исследование участвующим специалистом по биостатистике, PI или другими исследователями под их наблюдением. В дополнение к исходным и последующим лабораторным тестам у пациентов будет собираться соответствующая клиническая информация, включая возраст, пол, этническую принадлежность, предшествующий сосудистый доступ и хирургический анамнез, сопутствующие лекарства и сопутствующие заболевания. За исключением числовых переменных, таких как лабораторные показатели и возраст, все остальные клинические переменные будут аннотированы как бинарные. По завершении исследования характеристики пациентов обеих групп лечения будут сравниваться, чтобы убедиться в их эквивалентности. Данные исследования будут проанализированы в соответствии с рекомендованным протоколом лечения, в котором учитываются все зарегистрированные пациенты в конце периода наблюдения. Если различия в исходных характеристиках не являются статистически значимыми (p<0,05), для сравнения кровотока и диаметра АВФ между исследуемыми группами будет использоваться точный критерий Фишера. С другой стороны, если обнаруживаются значительные различия в одной или нескольких соответствующих исходных переменных, для корректировки влияния исходных копеременных на вторичные конечные точки будет использоваться логистический регрессионный анализ. Для всех пациентов и отдельных субпопуляций также будет проведена оценка соблюдения режима лечения, показателей удержания и побочных эффектов. Если соответствие окажется проблемой, будет рассмотрен анализ конечных точек с использованием подхода для каждого протокола. Пакет статистического программного обеспечения SAS, версия 9.2 (Cary, NC), будет использоваться для всех статистических анализов.

РИСКИ. Аторвастатин имеет хорошо зарекомендовавшие себя профили безопасности и побочных реакций и уже используется в гемодиализной популяции по различным показаниям. Участники с хроническим заболеванием почек, включенные в это исследование, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, и хотя только пациенты, ранее не принимавшие статины или не принимавшие статины в течение последних 6 месяцев до включения, будут иметь право на участие, вполне вероятно, что многие из этих пациентов уже имеют показания к лечению статинами. Чтобы свести к минимуму возникновение потенциальных побочных эффектов, исследователи тщательно оценят потенциальных кандидатов для участия в исследовании до включения в исследование и будут следовать рекомендациям руководства ACC/AHA по холестерину в крови 2013 года. Исследователи проведут панель липидов натощак, уровни печеночных трансаминаз, СРБ и КФК в начале исследования, через 5-6 недель после начала терапии и при заключительном наблюдении через 8 недель терапии. Никаких дополнительных рисков, связанных с процедурами, которые будут выполняться в этом исследовании, кроме флеботомии и осложнений, связанных с операцией, не существует.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Большим потенциальным преимуществом аторвастатина в этом исследовании является уменьшение первичной недостаточности АВФ в группе, получавшей лечение. Знания, полученные в ходе этого пилотного исследования, будут иметь первостепенное значение и могут привести к испытаниям фазы II, которые проложат путь к эффективному лечению первичной недостаточности АВФ с помощью широко доступных препаратов.